富替巴替尼
富替巴替尼（Futibatinib），研发代号 TAS-120，商品名 Lytgobi，是一种口服、高选择性、不可逆（Irreversible）的泛 FGFR（成纤维细胞生长因子受体 1-4）酪氨酸激酶抑制剂。与第一代 ATP 竞争性抑制剂（如佩米替尼、英菲格拉替尼）不同，富替巴替尼通过与激酶 ATP 结合口袋 P-loop 上的半胱氨酸残基形成共价键，从而产生持久的抑制作用。这种独特的结合模式使其能够有效克服 ATP 竞争性抑制剂无法解决的获得性耐药突变，特别是激酶结构域的守门员突变（如 FGFR2 V564M 或 FGFR1 V561M）。目前，该药物已获 FDA 批准用于治疗携带 FGFR2 基因融合或重排的局部晚期或转移性肝内胆管癌（iCCA）。
分子机制：不可逆的“焊死”
富替巴替尼的药理学设计是针对 FGFR 家族 ATP 结合口袋中一个高度保守的半胱氨酸残基。
- 共价结合 (Covalent Binding)：
富替巴替尼含有一个丙烯酰胺基团（弹头），能与 FGFR1-4 激酶 P-loop 上的保守半胱氨酸（Cysteine）残基发生迈克尔加成反应，形成永久性的共价键。一旦结合，激酶即被永久失活，直至细胞合成新的蛋白。 - 规避空间位阻：
第一代药物（如佩米替尼）依赖于深入疏水口袋的非共价结合，因此极易受到守门员突变（如 V561M/V564M 引入的大侧链）的干扰。富替巴替尼通过共价键“锚定”在 P-loop 上，对疏水口袋深处的空间构象依赖性较低，且分子骨架具有一定柔性，因此能够容纳耐药突变产生的大侧链，保持高亲和力。
临床数据：FOENIX-CCA2 研究
难治性胆管癌的新希望
该药物的获批基于关键性 II 期临床试验 FOENIX-CCA2，针对的是既往接受过治疗的 FGFR2 融合/重排阳性 iCCA 患者。
| 指标 | 数据结果 | 临床解读 |
|---|---|---|
| 客观缓解率 (ORR) | 42% | 在化疗经治的患者中，这一数据非常优异，且与 佩米替尼 (36%) 相比有数值上的优势。 |
| 中位缓解持续时间 (DOR) | 9.7 个月 | 缓解持久。72% 的患者缓解时间超过 6 个月。 |
| 耐药患者亚组 | 有效 | 回顾性分析显示，对于携带 V564M 等突变的患者，富替巴替尼仍能诱导肿瘤缩小。 |
安全性管理：高磷血症
作为泛 FGFR 抑制剂，富替巴替尼不可避免地会抑制 FGFR1（参与磷酸盐代谢），导致特征性的“类效应”。
- 高磷血症 (Hyperphosphatemia)：
发生率高达 85%。这是药物生效的药效学标志（On-target effect）。需通过低磷饮食和磷结合剂（如司维拉姆）管理，必要时暂停给药。 - 其他毒性：
• 指甲毒性（指甲分离、甲沟炎）。
• 视网膜色素上皮脱离（RPED）：需定期进行眼科检查。
• 手足综合征。
学术参考文献与权威点评
[1] Goyal L, Meric-Bernstam F, Hollebecque A, et al. (2023). Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma. New England Journal of Medicine. 2023;388(3):228-239.
[关键研究]：FOENIX-CCA2 最终结果发表。确立了富替巴替尼作为难治性 FGFR2 融合胆管癌的标准治疗地位，强调了其深度且持久的缓解。
[2] Sohal SS, et al. (2019). Structural basis for the efficacy of futibatinib (TAS-120) against FGFR inhibitor-resistant mutations. Molecular Cancer Therapeutics. 2019.
[机制解析]：通过晶体结构解析，详细阐述了 TAS-120 如何通过共价结合规避 ATP 结合口袋中的耐药突变，为临床克服耐药提供了理论基础。
[3] Meric-Bernstam F, et al. (2022). Efficacy of TAS-120 in patients with advanced solid tumors harboring FGFR gene alterations. Cancer Discovery. 2022.
[泛癌种潜力]：展示了富替巴替尼在胆管癌之外（如胃癌、脑胶质瘤）的广泛抗肿瘤活性，以及其对多种 FGFR 突变类型的覆盖。