V561M
V561M 是 FGFR1（Fibroblast Growth Factor Receptor 1）基因酪氨酸激酶结构域第 561 位缬氨酸（Valine）被甲硫氨酸（Methionine）取代的错义突变。该位点位于激酶的 ATP 结合口袋深处，被称为“守门员突变”（Gatekeeper Mutation）。在临床上，V561M 通常作为获得性耐药机制出现，导致患者对第一代 ATP 竞争性 FGFR 抑制剂（如佩米替尼、英菲格拉替尼）产生耐药。然而，这一突变无法阻挡富替巴替尼（Futibatinib）等下一代共价抑制剂的结合，因此 V561M 阳性患者仍有明确的挽救治疗方案。
分子机制：口袋深处的路障
V561M 的耐药机制是经典的“空间位阻”效应，与 EGFR T790M 高度相似。
- 守门员位置 (The Gatekeeper)：
第 561 位的缬氨酸（Valine）位于连接激酶 N 叶和 C 叶的铰链区附近，控制着通往激酶深层疏水口袋（Hydrophobic pocket）的入口。 - 侧链冲突：
当缬氨酸突变为侧链更长的甲硫氨酸（Methionine）时，侧链体积增大。
• ATP 结合不受影响： 甲硫氨酸虽然大，但并没有大到阻止天然底物 ATP 的结合，因此突变后的激酶依然具有活性（甚至活性增强）。
• 药物结合受阻： 第一代可逆抑制剂（如佩米替尼）通常需要深入疏水口袋以获得高亲和力。V561M 的侧链直接占据了这个空间，将药物“顶”在门外，导致亲和力下降数百倍。
临床对策：不可逆抑制剂的胜利
| 药物类型 | 结合模式 | 对 V561M 疗效 |
|---|---|---|
| 可逆抑制剂 (佩米替尼/英菲格拉替尼) |
ATP 竞争性结合 (依赖疏水口袋) |
耐药 (IC50 显著升高) |
| 不可逆(共价)抑制剂 (富替巴替尼) |
与 P-loop 上的 Cysteine 形成共价键 | 敏感 不依赖疏水口袋深处，能克服位阻。 |
家族同源性：不止 FGFR1
FGFR 家族高度保守，V561M 在其他亚型中都有对应的“双胞胎”耐药位点，治疗策略也高度一致。
- FGFR1 V561M： 常见于肺鳞癌（FGFR1 扩增）和 8p11 骨髓增殖性综合征（EMS）。
- FGFR2 V564M： 常见于胆管癌（FGFR2 融合）患者使用佩米替尼治疗后。
- FGFR3 V555M： 常见于尿路上皮癌（FGFR3 突变/融合）患者使用厄达替尼治疗后。
学术参考文献与权威点评
[1] Goyal L, Meric-Bernstam F, Bahleda R, et al. (2019). Futibatinib Phase I Study in Patients with Advanced Solid Tumors. Cancer Discovery. 2019.
[临床突破]：该研究证实了富替巴替尼对携带 V561M (FGFR1) 或 V564M (FGFR2) 等守门员突变的患者具有显著的抗肿瘤活性。
[2] Sohal SS, et al. (2019). Structural basis for the efficacy of futibatinib (TAS-120) against FGFR inhibitor-resistant mutations. Molecular Cancer Therapeutics.
[机制解析]：通过晶体结构分析，揭示了富替巴替尼独特的柔性 P-loop 结合模式，解释了其为何能规避守门员突变带来的空间位阻。
[3] Cowell JK, et al. (2018). Mechanisms of resistance to FGFR inhibitors. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research.
[综述]：系统总结了 FGFR 抑制剂的耐药图谱，将 V561M 定义为该靶点最核心的获得性耐药机制之一。