EZR
EZR（Ezrin），全称埃兹蛋白，也被称为 Villin-2（绒毛蛋白-2），是编码人类细胞骨架连接蛋白的基因。EZR 属于 ERM（Ezrin-Radixin-Moesin）蛋白家族，主要功能是将细胞质膜连接到肌动蛋白（Actin）细胞骨架上，参与细胞形态维持、粘附和迁移。在肿瘤学领域，EZR 常与肿瘤的转移（Metastasis）潜力相关。特别是在非小细胞肺癌（NSCLC）中，EZR 是 ROS1 原癌基因的融合伴侣之一。EZR-ROS1 融合基因通常由 6 号染色体内的结构变异形成，驱动了 ROS1 激酶的持续激活，是明确的靶向治疗指征。
生理功能：细胞的“支架”
EZR 是细胞皮层（Cell Cortex）组织结构的关键调节者，连接着细胞膜蛋白和肌动蛋白骨架。
- 结构基础：
EZR 蛋白包含一个 N 端的 FERM 结构域（负责结合跨膜蛋白，如 CD44、ICAM）和一个 C 端的肌动蛋白结合结构域。两者中间通过一个富含 α-螺旋的卷曲螺旋（Coiled-coil）区域连接。 - 动态调节：
在非激活状态下，EZR 的 N 端和 C 端相互结合，呈折叠的“闭合”构象。磷酸化（如通过 Rho 激酶）可打开其构象，使其激活并参与微绒毛形成、细胞迁移和信号转导。其高表达常与肿瘤细胞的侵袭性增强有关。
病理机制：EZR-ROS1 融合
染色体内的“近亲结婚”
由于 EZR (6q25.3) 和 ROS1 (6q22.1) 均位于 6 号染色体 长臂上，且距离较近，EZR-ROS1 融合通常是由染色体内的大片段缺失或倒位形成的。
| 融合结构 | 激活机制 | 临床意义 |
|---|---|---|
| EZR (Exon 10) + ROS1 (Exon 34) |
融合保留了 EZR 的 N 端 FERM 结构域和卷曲螺旋区。这些区域介导了融合蛋白的二聚化，导致 ROS1 激酶的配体非依赖性激活。 |
患者对 ROS1 抑制剂高度敏感。由于涉及同一染色体，FISH 检测时可能会出现信号分离不明显的情况（类似 EML4-ALK）。 |
临床诊疗要点
EZR-ROS1 是 ROS1 阳性肺癌的一个重要亚型。
- 药物选择：
• 克唑替尼：标准一线治疗，ORR 约 70%-80%。
• 恩曲替尼：对于伴有脑转移的 EZR-ROS1 患者，由于其良好的入脑能力，是更优的选择。
• 瑞普替尼：用于解决耐药后的 G2032R 突变。 - 检测提示：
由于 EZR 和 ROS1 位于同一染色体，FISH 检测可能观察到不典型的分离信号（如绿色信号丢失或距离很近）。NGS（特别是 RNA-seq）能更准确地检出这一类型的融合并确定断点。
学术参考文献与权威点评
[1] Takeuchi K, Soda M, Togashi Y, et al. (2012). RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer. Nature Medicine. 2012;18(3):378-381.
[发现突变]：经典文献。该研究利用全转录组测序，首次鉴定了 EZR-ROS1 融合，确立了其作为 ROS1 融合亚型的地位。
[2] Lin JJ, Shaw AT. (2017). Recent Advances in Targeting ROS1 in Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology. 2017.
[综述]：总结了不同 ROS1 融合伴侣（包括 EZR）对临床特征和药物反应的潜在影响，指出 EZR-ROS1 对 TKI 普遍敏感。
[3] Clucas, J., & Valderrama, F. (2014). ERM proteins in cancer progression. Journal of Cell Science. 2014.
[生理机制]：详细阐述了 EZR 蛋白在细胞迁移和肿瘤转移中的生理角色，为理解其作为融合伴侣的功能背景提供了基础。