EZR-ROS1
EZR-ROS1 是一种由 6 号染色体上的 EZR（埃兹蛋白）基因与同染色体上的 ROS1 原癌基因发生**染色体微缺失**或**倒位**重排形成的致癌融合基因。它是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的 ROS1 融合类型之一（约占 5%-10%）。在融合蛋白中，EZR 的 N 端结构域（包含 FERM 和卷曲螺旋区）与 ROS1 的激酶结构域连接，介导了 ROS1 的异常**二聚化**和持续激活。临床上，EZR-ROS1 阳性患者对 克唑替尼、恩曲替尼 和 瑞普替尼 等 TKI 抑制剂高度敏感，疗效与经典的 CD74-ROS1 亚型相当。
分子机制：FERM 结构域的驱动
EZR-ROS1 的形成机制与典型的染色体间易位（如 CD74-ROS1）略有不同，它涉及同一染色体内部的重排。
- 染色体微缺失：
EZR 位于 6q25.3，而 ROS1 位于 6q22.1。融合通常是通过删除两个基因之间的中间片段（Interstitial Deletion）形成的，这使得上游的 EZR 与下游的 ROS1 连接。 - 结构域功能：
融合蛋白保留了 EZR 的 N 端 FERM 结构域和卷曲螺旋（Coiled-coil）区域。这些区域在生理状态下负责 EZR 的寡聚化和细胞骨架连接。在融合蛋白中，它们介导了 ROS1 激酶的二聚化，导致激酶在没有配体的情况下持续自磷酸化，激活 MAPK 和 PI3K 通路。
临床特征与治疗
诊断陷阱与治疗机遇
虽然 EZR-ROS1 对药物高度敏感，但其特殊的染色体位置给传统的 FISH 检测带来了挑战。
| 方面 | 特征描述 | 临床应对 |
|---|---|---|
| FISH 检测 | 由于两个基因距离较近，分离探针的红绿信号可能分离不明显（Gap 很小），容易被误判为阴性。 | 若临床高度怀疑（年轻/不吸烟）但 FISH 阴性，必须进行 NGS 复核。 |
| 药物敏感性 | 对 ROS1 TKI 高度敏感。 | 一线推荐 恩曲替尼（高入脑）或 克唑替尼。 |
| 耐药后 | 可能出现 G2032R 突变。 | 二线推荐使用 瑞普替尼。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Takeuchi K, Soda M, Togashi Y, et al. (2012). RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer. Nature Medicine. 2012;18(3):378-381.
[发现之源]：该研究首次通过全转录组测序鉴定了 EZR-ROS1 融合，并指出其是由 6q 染色体内的微缺失形成的。
[2] Lin JJ, Shaw AT. (2017). Recent Advances in Targeting ROS1 in Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology. 2017.
[临床综述]：总结了 EZR-ROS1 在 ROS1 阳性人群中的发生率，并讨论了其对克唑替尼治疗的优异反应。
[3] Cui, M., et al. (2020). Diagnostic challenges of ROS1 fusion in non-small cell lung cancer. Translational Lung Cancer Research.
[诊断难点]：详细分析了 EZR-ROS1 等染色体内重排导致的 FISH 假阴性问题，强调了 NGS 在此类融合检测中的重要性。