ROS1
ROS1（ROS Proto-Oncogene 1, Receptor Tyrosine Kinase），全称为 ROS 原癌基因 1，编码一种属于胰岛素受体超家族的 受体酪氨酸激酶（RTK）。ROS1 被称为“孤儿受体”，因为其在人类中的天然配体至今尚未明确。在结构和激酶域序列上，ROS1 与 ALK（间变性淋巴瘤激酶）具有高达 77% 的同源性，这解释了为何许多 ALK 抑制剂（如克唑替尼、洛拉替尼）也能有效抑制 ROS1。在肿瘤学中，ROS1 的致癌机制几乎完全依赖于染色体重排导致的 基因融合（最常见的是 CD74-ROS1），这发生在约 1-2% 的 非小细胞肺癌 患者中，尤其是年轻、不吸烟的腺癌患者。
分子机制：融合驱动的激活
ROS1 的致癌活性主要源于基因重排。ROS1 基因的 3' 端（包含激酶结构域）与伙伴基因的 5' 端融合。这些伙伴基因（如 CD74）通常含有卷曲螺旋结构域（Coiled-coil domain），介导融合蛋白的二聚化，从而导致 ROS1 激酶在无配体的情况下发生持续的自磷酸化，激活下游的 RAS/MAPK、PI3K/AKT 和 JAK/STAT 通路，驱动细胞恶性增殖。
临床景观：肺癌中的“小而美”
高脑转移风险与长生存并存
ROS1 阳性患者通常为年轻、不吸烟的腺癌患者。尽管初诊时脑转移发生率较高（约 20-40%），但得益于多代靶向药物的序贯治疗，晚期患者的中位总生存期（mOS）已超过 4 年，部分研究甚至报道达到 50 个月以上。
| 药物代系 | 代表药物 | 临床特征与地位 |
|---|---|---|
| 第一代 | 克唑替尼 | 经典基石。ORR ~72%，mPFS ~19个月。主要缺点是入脑差，易发生“脑转移逃逸”。 |
| 新一代 | 恩曲替尼 | 高入脑。对脑转移疗效显著（颅内 ORR ~79%）。推荐用于基线伴有脑转移的患者。 |
| 下一代 | 瑞普替尼 他雷替尼 |
耐药克星。专门设计克服 G2032R 溶剂前沿突变。瑞普替尼已被 FDA 批准用于一线及经治患者。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Bergethon K, Shaw AT, et al. (2012). ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. Journal of Clinical Oncology. 2012;30(8):863-870.
[定义靶点]：首次系统性描述了 ROS1 重排在非小细胞肺癌中的发生率和临床特征，奠定了其作为独立治疗靶点的基础。
[2] Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al. (2014). Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine. 2014;371(21):1963-1971.
[一代基石]：PROFILE 1001 研究。证实了克唑替尼在 ROS1 阳性肺癌中的卓越疗效（ORR 72%），使其成为该领域的首个标准治疗药物。
[3] Drilon A, Siena S, Dziadziuszko R, et al. (2020). Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1-2 trials. The Lancet Oncology. 2020;21(2):261-270.
[脑转移突破]：汇总分析显示恩曲替尼具有强大的颅内活性（颅内 ORR 79.2%），解决了克唑替尼入脑差的临床痛点。
[4] Drilon A, Camidge DR, Lin JJ, et al. (2024). Repotrectinib in ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2024;390(2):118-131.
[下一代新星]：TRIDENT-1 研究。Repotrectinib 在 TKI 初治（ORR 79%）和经治（含 G2032R 突变）患者中均显示出持久疗效，确立了新一代标准。
[5] Shaw AT, Solomon BJ, Chiari R, et al. (2019). Lorlatinib in advanced ROS1-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 trial. The Lancet Oncology. 2019;20(12):1691-1701.
[保底药物]：证实了洛拉替尼作为 ALK/ROS1 双靶点抑制剂，在克唑替尼耐药后的 ROS1 患者中仍具有挽救治疗价值。