KIF5B-RET
KIF5B-RET 是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的 RET融合 类型，约占所有 RET 阳性肺癌病例的 70%-90%。该融合基因是由 10 号染色体上的 KIF5B（驱动蛋白家族成员 5B）基因与 RET（重排转染）原癌基因发生倒位（Inversion）重排形成的。在融合蛋白中，KIF5B 的卷曲螺旋结构域（Coiled-coil domain）与 RET 的激酶结构域连接，导致 RET 激酶发生非配体依赖性的二聚化和持续激活，进而驱动肿瘤生长。临床上，携带 KIF5B-RET 融合的患者通常为年轻、不吸烟的肺腺癌患者，且对赛帕替尼和普拉替尼等高选择性 RET 抑制剂表现出极高的敏感性。
分子机制：完美的致癌组合
KIF5B 与 RET 的结合被认为是“强强联合”，KIF5B 为 RET 提供了两个关键的致癌动力：
- 强启动子驱动 (Promoter Driving)：
KIF5B 是细胞骨架的重要组成部分，在肺部细胞中呈高丰度表达。融合后，RET 激酶受到 KIF5B 强启动子的控制，表达水平显著升高（Overexpression）。 - 强制二聚化 (Forced Dimerization)：
KIF5B 蛋白含有一个长约 400 个氨基酸的卷曲螺旋（Coiled-coil）结构域，这是其天然形成同源二聚体所必需的。在 KIF5B-RET 融合蛋白中，这个结构域迫使两个 RET 激酶域在空间上紧密结合，模拟了配体激活的状态，导致激酶持续自磷酸化并激活下游 RAS/MAPK 和 PI3K/AKT 通路。
变体亚型：K15;R12 的统治
断裂点不仅仅是数字
虽然都叫 KIF5B-RET，但根据 KIF5B 基因断裂位置的不同，可分为多种变体（Variants）。
| 变体名称 | 结构特征 (Exon) | 临床意义 |
|---|---|---|
| K15;R12 | KIF5B (Exon 15) - RET (Exon 12) | 最常见 (~70-80%)。对 RET-TKI 响应良好。 |
| K16;R12 | KIF5B (Exon 16) - RET (Exon 12) | 次常见。包含更长的 KIF5B 片段。 |
| K22;R12 等 | 其他断点 | 较少见。目前认为不同变体对 赛帕替尼 的敏感性无显著差异。 |
临床诊疗路径
KIF5B-RET 的发现是 NSCLC 诊断分流的重要节点。
- 检测：
由于 KIF5B 和 RET 位于同一染色体（10号）且距离较远，倒位形成的融合可能较难通过简单的 FISH 探针区分（特别是如果探针设计不佳）。NGS（二代测序）是目前的金标准，能精准识别融合伴侣是 KIF5B 还是 CCDC6，并排除假阴性。 - 治疗：
一旦确诊 KIF5B-RET 阳性，一线推荐使用高选择性抑制剂：
• 赛帕替尼 (Selpercatinib)：LIBRETTO-001 研究显示 ORR 高达 85%。
• 普拉替尼 (Pralsetinib)：ARROW 研究显示 ORR 超过 70%。
注意： 免疫治疗（PD-1/PD-L1）对 KIF5B-RET 阳性患者疗效极差，不建议单药使用。
学术参考文献与权威点评
[1] Kohno T, Ichikawa H, Totoki Y, et al. (2012). KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma. Nature Medicine. 2012;18(3):375-377.
[发现之源]：里程碑式文献。日本国立癌症中心团队首次在肺腺癌中鉴定出 KIF5B-RET 融合，并证明了凡德他尼对该融合的抑制活性。
[2] Lipson D, Capelletti M, Yelensky R, et al. (2012). Identification of new ALK and RET gene fusions from colorectal and lung cancer biopsies. Nature Medicine. 2012;18(3):382-384.
[同期验证]：美国 Foundation Medicine 团队几乎同时利用 NGS 技术发现了 KIF5B-RET，证实了其作为肺癌驱动基因的普遍性。
[3] Drilon A, et al. (2020). Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2020.
[治疗基石]：LIBRETTO-001 研究中，大部分患者为 KIF5B-RET 融合，研究确立了赛帕替尼作为该亚型一线治疗的标准地位。