19del
19号外显子缺失（Exon 19 Deletion），常简写为 19del 或 E19del，是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的 EGFR 敏感突变类型，约占所有 EGFR 突变病例的 45%-50%。该突变涉及 EGFR 酪氨酸激酶结构域中第 746-750 位密码子区域的氨基酸缺失（最常见的是 delE746-A750）。从分子生物学角度看，这一缺失改变了激酶的 ATP 结合口袋构象，使其处于持续激活状态。临床数据一致表明，相比于另一种常见的 L858R 突变，携带 19del 的患者对 EGFR-TKI（尤其是奥希替尼和阿法替尼）更敏感，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）更长，因此常被称为“黄金突变”。
分子机制：LREA 缺失锁定活性态
19号外显子编码 EGFR 激酶结构域中的 β3-αC 环（Beta3-AlphaC loop）。这一区域对于调节激酶的活性至关重要。
- 结构改变：
最典型的缺失是去除了高度保守的 LREA 序列（亮氨酸-精氨酸-谷氨酸-丙氨酸，残基 747-750）。这种缺失缩短了 β3-αC 环，拉近了 αC 螺旋（AlphaC-helix）的方向，将激酶“锁定”在一种不需要配体（EGF）结合就能自动激活的构象。 - 药物亲和力：
这种构象改变不仅增加了 ATP 结合口袋对 TKI 药物的亲和力，还降低了其对 ATP 的亲和力。相比 L858R，19del 与 TKI 的结合更为紧密，这也是其疗效通常优于 L858R 的分子基础。
临床景观：19del vs L858R
为什么被称为“黄金突变”？
在几乎所有的大型 EGFR-TKI 临床试验中（从一代到三代），19del 亚组的获益幅度都一致地优于 21-L858R 亚组。
| 研究 (药物) | 19del 亚组表现 | L858R 亚组表现 |
|---|---|---|
| FLAURA (奥希替尼 vs 一代) |
mPFS 21.4 个月 HR 0.43 (显著获益) |
mPFS 14.4 个月 HR 0.51 |
| LUX-Lung 3/6 (阿法替尼 vs 化疗) |
总生存期 (OS) 显著延长 (增加约 1 年) |
未观察到显著 OS 获益 |
| AENEAS (阿美替尼 vs 吉非替尼) |
mPFS 20.8 个月 | mPFS 13.4 个月 |
治疗建议：首选三代
鉴于 19del 的高敏感性，治疗目标是尽可能延长无化疗生存期。
- 一线首选 (Preferred)：
第三代 TKI（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼）。
理由： 相比一代药，三代药不仅 PFS 更长，更能有效穿透血脑屏障（19del 患者生存期长，后期脑转移风险累积），且耐受性更好。 - 可选方案 (Alternative)：
第二代 TKI（阿法替尼）。
理由： 尽管副作用较大，但阿法替尼在 19del 患者中具有确切的总生存期（OS）获益数据，是经济条件受限时的有力选择。
学术参考文献与权威点评
[1] Rosell R, Moran T, Queralt C, et al. (2009). Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. New England Journal of Medicine. 2009;361(10):958-967.
[早期发现]：该研究奠定了大规模筛查 EGFR 突变的基础，并早期指出了 19del 与 L858R 在药物响应上的潜在差异。
[2] Yang JC, Wu YL, Schuler M, et al. (2015). Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. The Lancet Oncology. 2015;16(2):141-151.
[生存获益]：这是区分 19del 和 L858R 临床价值的关键文献。研究显示阿法替尼能显著延长 19del 患者的总生存期，而 L858R 亚组则无统计学差异。
[3] Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. (2018). Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2018;378(2):113-125.
[FLAURA 研究]：奥希替尼的一线基石研究。亚组分析进一步证实了 19del 患者的获益幅度最大，确立了三代 TKI 作为该亚型首选治疗的地位。