NRAS
NRAS（Neuroblastoma RAS viral oncogene homolog），即神经母细胞瘤 RAS 病毒癌基因同源物，是 RAS 小 G 蛋白家族（KRAS, HRAS, NRAS）的第三大成员。与其家族成员一样，NRAS 是一种膜结合型 GTP酶，在细胞内作为信号转导的分子开关，调控细胞的增殖、分化和存活。虽然 NRAS 在所有人类癌症中的总体突变率低于 KRAS，但它是黑色素瘤（约 20%）和急性髓系白血病（AML）中最常见的突变 RAS 亚型。与 KRAS 突变多发生在 G12 位点不同，NRAS 的致癌突变显著富集于 Q61 位点。临床上，NRAS 突变不仅预示着更具侵袭性的病程，还意味着对 EGFR 抑制剂（结直肠癌）和 BRAF 抑制剂（黑色素瘤）的天然耐药。目前获批用于 NRAS 突变黑色素瘤的靶向药物主要是 MEK抑制剂（如比美替尼）。
分子机制：Q61 的致命锁定
与 KRAS 相似，NRAS 在 GTP 结合（开启）和 GDP 结合（关闭）状态之间循环。但 NRAS 在致癌突变位点的偏好上具有显著特征。
- Q61 突变的主导地位：
虽然 G12/G13 突变也会发生，但 Q61（谷氨酰胺）是 NRAS 最关键的突变热点（占所有 NRAS 突变的 60% 以上）。残基 Q61 位于 Switch II 区域，负责在 GTP 水解过程中协调一个关键的水分子，以促进催化反应。 - 水解障碍机制：
Q61 突变（如 Q61K, Q61R, Q61L）直接破坏了水分子的配位，使得 NRAS 的内在 GTP 水解能力几乎完全丧失，同时也对 GAP（GTP 酶激活蛋白）介导的水解产生抵抗。这导致 NRAS 长期被“锁定”在 GTP 结合的活性状态。 - 下游信号偏好：
激活的 NRAS 强力驱动 CRAF (RAF1)，进而激活 MAPK (MEK-ERK) 通路。相较于 KRAS，NRAS 对 PI3K 通路的激活能力稍弱，但仍足以支持肿瘤生存。在黑色素瘤中，NRAS 突变是仅次于 BRAF V600E 的第二大驱动因素。
Q61 突变阻断 GTP 水解的分子机制
临床景观：独特的肿瘤谱系
不同于 KRAS 的癌谱
NRAS 突变在组织分布上表现出明显的特异性，主要集中在神经嵴起源和造血系统的肿瘤。
| 癌种 | 突变频率 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 黑色素瘤 | 15% - 25% | 常发生在肢端或黏膜黑色素瘤，以及慢性日晒部位。与 BRAF 突变互斥。预后较差，侵袭性强，对免疫治疗有一定响应。 |
| 急性髓系白血病 (AML) | 10% - 15% | 常见于 CMML (慢性粒单核细胞白血病)。虽然是常见突变，但在 AML 中通常不作为独立的高风险预后因子。 |
| 甲状腺癌 | ~10% | 多见于滤泡状癌和低分化癌。NRAS 突变与肿瘤去分化和远处转移风险增加相关。 |
| 结直肠癌 (CRC) | 3% - 5% | 虽然少见，但与 KRAS 一样，NRAS 突变是 EGFR单抗（西妥昔单抗/帕尼单抗）治疗的绝对禁忌证（耐药指标）。 |
治疗策略：MEK 抑制剂的突围
由于 NRAS 缺乏像 KRAS G12C 那样的共价结合位点，直接靶向 NRAS 极为困难。目前的治疗策略主要集中在下游阻断。
- MEK 抑制剂 (Standard of Care)：
比美替尼 (Binimetinib)。基于 NEMO 研究结果，这是目前唯一获批专门用于治疗 NRAS 突变黑色素瘤的靶向药物。然而，单药疗效有限（PFS 改善较小），常受限于反馈性通路激活。 - Pan-RAF 抑制剂 (Next Gen)：
由于 NRAS 突变主要依赖 CRAF 传导信号，且第一代 BRAF 抑制剂会诱导矛盾性激活，新一代 Pan-RAF抑制剂（如 贝尔瓦非尼 Belvarafenib, Naporafenib）能够阻断 CRAF 二聚体，正成为 NRAS 突变肿瘤（特别是黑色素瘤）的希望之星，常与 MEK 抑制剂联用。 - Pan-RAS 抑制剂 (Future)：
RMC-6236。这种“三复合物”抑制剂能够结合活性状态的 RAS，不仅针对 KRAS，对 NRAS Q61 突变也显示出强效抑制，目前正在进行临床试验。
学术参考文献与权威点评
[1] Dummer R, Schadendorf D, Ascierto PA, et al. (2017). Binimetinib versus dacarbazine in patients with advanced NRAS-mutant melanoma (NEMO): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2017;18(4):435-445.
[学术点评]：NEMO 研究。这是首个针对 NRAS 突变黑色素瘤的 III 期临床试验，证实了 MEK 抑制剂比美替尼相比化疗能显著改善 PFS，确立了其作为该亚型标准靶向治疗的地位。
[2] Der CJ, Krontiris TG, Cooper GM. (1982). Transforming genes of human bladder and lung carcinoma cell lines are homologous to the ras genes of Harvey and Kirsten sarcoma viruses. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1982;79(11):3637-3640.
[学术点评]：历史发现。早期经典文献之一，鉴定了人类神经母细胞瘤细胞系中的转化基因与病毒 RAS 基因的同源性，正式命名了 NRAS。
[3] Johnson DB, Puzanov I. (2015). Treatment of NRAS-mutant melanoma. Current Treatment Options in Oncology. 2015;16(4):15.
[学术点评]：临床综述。详细分析了 NRAS 突变黑色素瘤的生物学行为及治疗困境，指出了免疫治疗（CTLA-4/PD-1 抑制剂）在该亚型中的重要作用，通常优于靶向治疗。