TQB2223
TQB2223 是一种由 正大天晴 研发的创新人源化 PD-L1/TGF-β 双功能融合蛋白。该分子由靶向程序性死亡受体配体 1（PD-L1）的单克隆抗体与 TGF-β 受体 II（TGF-β RII）的胞外域融合而成。其设计初衷是通过“双管齐下”的策略，在阻断免疫检查点 PD-L1 以激活 T 细胞的同时，作为“陷阱”中和肿瘤微环境中的 TGF-β 因子，从而解除免疫抑制并抑制肿瘤的纤维化及上皮-间充质转化（EMT）。目前，TQB2223 正处于针对多种晚期实体瘤（如非小细胞肺癌、肝癌及胆道系统肿瘤）的临床探索阶段，是国产双功能抗体药物领域的代表性管线。
分子机制：免疫重塑与微环境修复
TQB2223 的双功能设计旨在解决传统 PD-1/PD-L1 单药在“冷肿瘤”中应答率低的问题：
- PD-L1 阻断： 融合蛋白的抗体部分结合肿瘤细胞和免疫细胞表面的 PD-L1，阻止其与 T 细胞上的 PD-1 结合，从而解除 T 细胞的免疫耗竭状态。
- TGF-β 陷阱 (Trap)： 融合的 TGF-β RII 胞外域在肿瘤微环境中充当“海绵”，中和分泌的 TGF-β1 和 TGF-β3 亚型。TGF-β 是导致肿瘤免疫逃逸和耐药的核心因子。
- 协同增效机制： TGF-β 抑制可减少调节性 T 细胞（Treg）的活化，并改善 成纤维细胞 诱导的物理屏障，使受 PD-L1 阻断激活的 CD8+ T 细胞能更有效地进入肿瘤核心区域。
- 抑制上皮-间充质转化： 通过阻断 TGF-β 信号，TQB2223 理论上能下调 Snail 和 Slug 等转录因子，从而抑制肿瘤的侵袭与转移。
临床景观：TQB2223 研究矩阵
| 临床试验阶段 | 目标患者群体 | 核心发现/研究方向 |
|---|---|---|
| Phase I/II 安全性研究 | 既往治疗失败的晚期实体瘤患者。 | 评估 TQB2223 的最大耐受剂量（MTD）及初步的抗肿瘤活性。 |
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | PD-1 治疗进展后的二线或后线治疗。 | 探索 TQB2223 是否能逆转因 TGF-β 通路激活导致的免疫耐药。 |
| 联合方案探索 | 胆管癌或肝细胞癌。 | 研究 TQB2223 与小分子抗血管生成药物（如安罗替尼）的协同作用。 |
治疗策略：安全性监控与不良反应管理
- 免疫相关不良反应 (irAEs)： 由于包含 PD-L1 阻断功能，需密切监测 免疫性肺炎、免疫性肝炎及甲状腺功能异常。
- TGF-β 抑制特异性毒性： 需警惕 角化棘皮瘤、皮肤鳞状细胞癌以及可能的粘膜出血倾向。这与长期抑制 TGF-β 信号导致的稳态改变有关。
- 给药周期： 临床通常采用两周一次（Q2W）或三周一次（Q3W）的静脉滴注方案，剂量根据体重进行阶梯式调整。
- 患者筛选： 理论上，高 TGF-β 分数 的肿瘤患者可能是 TQB2223 的优势人群，这有助于实现从“免疫冷肿瘤”向“免疫热肿瘤”的转化。
关键相关概念
学术参考文献
[1] Lan Y, et al. (2018). Enhanced antitumor efficacy of a first-in-class bifunctional fusion protein targeting PD-L1 and TGF-beta. Science Translational Medicine. 10(424):eaal2408.
[核心点评]：该项基石研究阐述了此类双功能分子在重塑肿瘤微环境方面的卓越药理逻辑。
[2] Trial Registry (2024). A Study of TQB2223 Injection in Subjects With Advanced Malignant Solid Tumors. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04524273.