Temozolomide
替莫唑胺（Temozolomide，简称 TMZ，商品名：泰道 / Temodar）是一种新型口服咪唑并四嗪类 烷化剂。作为一种前体药物，它在生理 pH 条件下无需肝脏代谢即可自发转化为活性代谢物 MTIC，通过对 DNA 鸟嘌呤进行甲基化修饰，阻断 DNA 复制并诱导肿瘤细胞凋亡。替莫唑胺具有极佳的 血脑屏障 渗透性，是 2026 年临床指南推荐的 胶质母细胞瘤（GBM）及间变性星形细胞瘤的一线标准治疗药物（Stupp 方案）。患者 MGMT 启动子 的甲基化状态是预测其治疗敏感性的核心生物标志物。
分子机制：甲基化风暴与错配修复自毁
替莫唑胺的抗肿瘤效应依赖于机体 DNA 损伤监控系统的失能。其药理路径如下：
- 自发激活： 替莫唑胺在中性 pH 值下自发水解为 3-甲基-(三嗪-1-基)咪唑-4-甲酰胺（MTIC），活性片段随后进一步分解产生带正电荷的甲基化离子。
- DNA 烷化损伤： 甲基主要攻击鸟嘌呤的 O6 位点（其次为 N7 位点）。产生的 O6-甲基鸟嘌呤在复制过程中会错误地与胸腺嘧啶（T）配对。
- 错配修复（MMR）引发凋亡： 细胞的 错配修复 系统识别到 G-T 配对异常并试图修复，但由于无法移除 O6 位的甲基，修复过程反复失败，导致 DNA 双链断裂，最终诱发细胞凋亡。
- MGMT 的耐药对抗： O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶（MGMT）能直接移除该甲基并修复损伤。若 MGMT 启动子未发生甲基化（即表达水平高），则肿瘤对替莫唑胺极易耐药。
临床景观：替莫唑胺治疗矩阵
| 适应症 | 推荐方案（2026 共识） | 核心获益 (OS/PFS) |
|---|---|---|
| 胶质母细胞瘤 (GBM) | Stupp 方案：同步放化疗 + 6-12 周期辅助化疗。 | 将 2 年生存率从 10% 提升至 26%（MGMT 甲基化者更佳）。 |
| 间变性星形细胞瘤 | 术后单药辅助化疗。 | 显著延长无进展生存期，改善生活质量。 |
| 神经内分泌肿瘤 (NETs) | 联合 卡培他滨（CAPTEM 方案）。 | 在胰腺 NETs 中展现出极高的客观缓解率（ORR）。 |
治疗策略：全程管理与伴随诊断
- 伴随检测要求： 强烈建议在用药前通过 甲基化特异性 PCR (MSP) 或焦磷酸测序检测肿瘤组织的 MGMT 启动子 状态，以评估预后。
- 血液学毒性防控： 替莫唑胺最常见的副作用是 骨髓抑制，尤其是中性粒细胞和血小板减少。同步放化疗期间应每周检查血常规。
- 预防性止吐： 替莫唑胺具有中度致吐风险，推荐在服药前半小时预防性使用 昂丹司琼 或格拉司琼。
- 肺孢子菌肺炎预防： 在同步放化疗阶段，由于 淋巴细胞减少 风险，需联用 复方新诺明 预防机会性感染。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Stupp R, et al. (2005). Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. The New England Journal of Medicine. 352(10):987-996.
[权威点评]：胶质瘤治疗史上的奠基之作，正式确立了 TMZ 联合放疗的一线地位。
[2] Hegi ME, et al. (2005). MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. NEJM. 352(10):997-1003.
[学术回顾]：首次通过大规模数据解析了 MGMT 启动子甲基化与 TMZ 疗效的显著正相关性。
[3] Weller M, et al. (2024/2026 update). EANO guidelines on the diagnosis and treatment of diffuse gliomas of adulthood. Nature Reviews Clinical Oncology. [2026年最新精准治疗共识参考].