P110α
p110α 是 I 型磷酸肌醇-3-激酶 (PI3K) 的催化亚基，由 PIK3CA 基因编码。作为一种脂激酶，p110α 在细胞膜内侧催化 PIP2 磷酸化生成第二信使 PIP3，从而招募并激活下游的 AKT/PDK1 信号轴。在生理功能上，p110α 是胰岛素信号转导的主要执行者，负责调控葡萄糖代谢。在病理状态下，p110α 的激酶活性因突变而失控，是驱动乳腺癌、子宫内膜癌等多种实体瘤的关键因素。与泛 PI3K 抑制剂相比，特异性靶向 p110α 的抑制剂（如阿佩利司）在保留疗效的同时，显著降低了脱靶毒性，但其独特的“在靶”副作用（高血糖）也源于其关键的代谢调节功能。
生化机制：异二聚体的精密调控
p110α 在细胞中并不单独存在，而是必须与调节亚基（主要是 p85α）紧密结合形成异二聚体。这种结合不仅维持了 p110α 的热稳定性，还通过构象抑制调控其酶活性。
- p85 的抑制作用：
在静息状态下，p85α 的 nSH2 和 cSH2 结构域像“夹子”一样结合 p110α 的螺旋域 (Helical) 和激酶域 (Kinase)，物理阻断了其与底物 PIP2 的接触，维持低活性状态。 - 激活过程：
当生长因子受体（RTK）激活后，受体上的磷酸化酪氨酸残基（pYXXM基序）结合 p85 的 SH2 结构域。这种结合解除了 p85 对 p110α 的空间抑制，同时将 p110α 招募到细胞膜表面，使其接近脂质底物 PIP2。 - 致癌突变的效应：
热点突变如 E545K（螺旋域）破坏了与 p85 nSH2 的电荷相互作用；H1047R（激酶域）则增强了蛋白与膜脂质的结合。这两种机制都模拟了激活状态，使激酶摆脱了上游信号的控制。
野生型与突变型 p110α 的激活机制对比
亚型特异性与临床毒性
p110α vs 其他亚型
PI3K 家族包含 p110α、β、δ、γ 四种催化亚型。了解它们的区别是理解药物副作用的关键。
| 亚型 | 编码基因 | 主要表达与功能 | 抑制后的主要毒性 |
|---|---|---|---|
| p110α | PIK3CA | 广泛表达。介导胰岛素、IGF-1 信号。葡萄糖稳态控制。 | 高血糖 (Hyperglycemia) |
| p110β | PIK3CB | 广泛表达。GPCR 信号下游，参与血小板聚集和 PTEN 缺失肿瘤。 | 高甘油三酯、血小板减少 |
| p110δ | PIK3CD | 主要在白细胞。B 细胞发育和免疫调节。 | 免疫介导的结肠炎、肝毒性、机会性感染 |
| p110γ | PIK3CG | 主要在白细胞。趋化运动、炎症反应。 | 免疫抑制 |
药物研发：靶向 p110α 的挑战
特异性靶向 p110α 是为了在获得抗肿瘤活性的同时，避免抑制 p110δ/γ 带来的免疫毒性。
- ATP 竞争性抑制剂：
如 阿佩利司 (Alpelisib) 和 Taselisib。它们结合 p110α 的 ATP 结合口袋。阿佩利司对 p110α 的选择性是其他亚型的 50 倍以上，这显著减少了脱靶毒性，但其阻断胰岛素信号导致的高血糖仍是剂量限制性毒性（On-target toxicity）。 - 突变选择性策略 (Mutant-Selective)：
为了解决高血糖问题，新一代药物（如 RLY-2608）利用变构机制，优先结合突变构象的 p110α（如 H1047R），而保留野生型 p110α 的功能，以维持正常的胰岛素代谢。
学术参考文献与权威点评
[1] Miled N, Yan Y, Hon WC, et al. (2007). Mechanism of two classes of cancer mutations in the phosphoinositide 3-kinase catalytic subunit p110alpha. Science. 2007;317(5835):239-242.
[学术点评]：结构基础。通过晶体结构解析，阐明了螺旋域突变（如 E545K）如何通过破坏电荷作用解除 p85 对 p110α 的抑制，而激酶域突变（H1047R）则改变了膜结合能力。
[2] Fruman DA, Chiu H, Hopkins BD, et al. (2017). The PI3K Pathway in Human Disease. Cell. 2017;170(4):605-635.
[学术点评]：权威综述。全面总结了不同 PI3K 亚型（p110α/β/δ/γ）的生理功能差异，解释了为何靶向 p110α 会特异性导致代谢副作用。
[3] Furet P, Guagnano V, Fairhurst RA, et al. (2013). Discovery of NVP-BYL719 a potent and selective phosphatidylinositol-3 kinase alpha inhibitor selected for clinical evaluation. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2013;23(13):3741-3748.
[学术点评]：药物化学。详细描述了阿佩利司 (BYL719) 的发现过程，解释了如何通过化学修饰实现对 p110α 亚型的高选择性抑制。