KRAS
KRAS（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog），即 K-Ras 蛋白，是 RAS 超家族中最著名的成员，也是人类肿瘤中突变频率最高的癌基因。作为一种膜结合型 GTP酶，KRAS 扮演着细胞内信号转导“分子开关”的角色：在结合 GTP（三磷酸鸟苷）时处于激活状态，驱动下游 RAF-MEK-ERK 和 PI3K-AKT 通路促进细胞增殖；在结合 GDP 时则处于失活状态。长久以来，由于其表面平滑缺乏药物结合口袋，KRAS 曾被视为“不可成药” (Undruggable) 的靶点。然而，针对 KRAS G12C 突变的共价抑制剂（如索托拉西布）的问世，打破了这一魔咒，开启了靶向 RAS 通路的新纪元。
分子机制：卡死的“开关”
KRAS 的核心功能依赖于 GDP（失活）和 GTP（激活）两种状态的循环转换。
- 正常循环：
上游信号（如 EGFR）激活鸟苷酸交换因子 SOS1 (GEF)，催化 KRAS 释放 GDP 并结合 GTP，从而激活 KRAS。激活的 KRAS 随后在 GTP 酶激活蛋白 NF1 (GAP) 的辅助下，水解 GTP 变回 GDP，关闭信号。 - 致癌突变（G12/G13/Q61）：
突变通常发生在 GTP 结合口袋附近（如第 12 位甘氨酸）。这些突变导致空间位阻，使得 GAP 无法辅助水解 GTP。结果是 KRAS 被“锁定”在 GTP 结合的持续激活状态，不断向下游发出增殖指令，导致细胞恶性转化。
KRAS 突变导致信号通路持续激活
临床警示：癌症之王与耐药指标
不同癌种，不同面孔
KRAS 突变在三种主要致死性肿瘤中极为普遍，且不同突变亚型具有明显的组织特异性。
结直肠癌 (CRC) 的负向预测因子：
约 40%-50% 的 CRC 患者携带 KRAS 突变（多为 G12D, G12V）。警示： KRAS 突变的存在意味着患者对 EGFR单抗（如西妥昔单抗、帕尼单抗）天然耐药。因此，使用 EGFR 抗体前必须确认 KRAS 为野生型。
胰腺癌 (PDAC) 的绝对驱动：
超过 90% 的胰腺导管腺癌携带 KRAS 突变（主要是 G12D），是目前最难攻克的癌症堡垒之一。
| 癌种 | 主要突变亚型 | 临床意义 / 治疗现状 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | G12C (~40% of KRAS+) | 是目前唯一有成熟靶向药（索托拉西布、阿达格拉西布）的亚型。吸烟者中高发。 |
| 胰腺癌 (PDAC) | G12D (~40%), G12V | G12D 抑制剂（如 MRTX1133）正在进行早期临床试验，目前主要依赖化疗。 |
| 结直肠癌 (CRC) | G12D, G12V | 突变提示 EGFR 单抗耐药。G12C 突变较少见（~3%），且单药疗效不如肺癌，常需联合 EGFR 抗体。 |
治疗革命：攻克“不可成药”
KRAS 曾因与 GTP 结合极其紧密（皮摩尔级亲和力）且表面缺乏疏水深袋而被认为无法设计抑制剂。
- G12C 的阿喀琉斯之踵：
2013年，Kevan Shokat 团队发现 G12C 突变的半胱氨酸附近存在一个隐蔽的口袋（Switch-II Pocket）。利用 G12C 突变体仍保留微弱的 GTP 水解能力的特性，设计出能与 GDP 结合状态下的 KRAS G12C 发生共价结合的抑制剂（如 Sotorasib / AMG 510），将其锁定在失活状态。 - 新一代策略：
目前研发热点已转向针对其他突变（如 G12D）的非共价抑制剂，以及能够同时抑制野生型和突变型的 Pan-KRAS抑制剂。此外，PROTAC 降解剂和针对 KRAS 新抗原的 癌症疫苗 也在积极探索中。
学术参考文献与权威点评
[1] Ostrem JM, Peters U, Sos ML, et al. (2013). K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013;503(7477):548-551.
[学术点评]：破冰之作。Shokat 实验室首次发现 Switch-II 口袋，证明了通过共价修饰半胱氨酸 12 可以变构抑制 KRAS，终结了“KRAS 不可成药”的教条。
[2] Canon J, Rex K, Saiki AY, et al. (2019). The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature. 2019;575(7781):217-223.
[学术点评]：药物诞生。报道了首个进入临床的 KRAS G12C 抑制剂 Sotorasib (AMG 510) 的临床前及早期临床数据，展示了显著的抗肿瘤活性。
[3] McCormick F. (2015). KRAS as a Therapeutic Target. Clinical Cancer Research. 2015;21(8):1797-1801.
[学术点评]：权威综述。由 RAS 研究泰斗 Frank McCormick 撰写，系统回顾了靶向 RAS 的历史挑战及 NCI RAS 计划的战略方向。