SHR-A1904
SHR-A1904 是由中国 恒瑞医药 自主研发的一种针对 Claudin 18.2（CLDN18.2）的新型抗体偶联药物（ADC）。该药物由高亲和力的人源化抗 CLDN18.2 单克隆抗体通过可裂解连接子与强效的 拓扑异构酶 I 抑制剂 载荷（SHR168805，依沙替康衍生物）偶联而成。SHR-A1904 旨在通过精准识别在 胃癌、胃食管结合部癌 及 胰腺癌 中高度表达的 CLDN18.2 蛋白，实现细胞毒性载荷的胞内靶向递送。凭借其高达 8 的药物抗体比（DAR）和显著的旁观者效应，SHR-A1904 在多项针对晚期消化道肿瘤的临床试验中展现出极具前景的抗肿瘤活性。
分子机制：多靶向精准打击
SHR-A1904 结合了抗体的特异性与拓扑酶抑制剂的强效杀伤力，其药理机制包括：
- 高效结合与内吞： 药物通过抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面的 Claudin 18.2。由于该蛋白在恶性转化的胃粘膜中高度暴露，ADC 复合物可被高效内吞进入 溶酶体。
- 载荷精准释放： 溶酶体内的蛋白酶切割连接子，释放载荷 SHR168805。该分子通过抑制 拓扑异构酶 I，诱导 DNA 双链断裂，导致肿瘤细胞发生不可逆的凋亡。
- 强力旁观者效应： SHR168805 具有理想的膜通透性，可穿透进入邻近的 CLDN18.2 低表达或阴性肿瘤细胞中，有效克服由于肿瘤 异质性 引起的耐药问题。
- 高载量压制： DAR 8 的设计确保了每一个抗体携带更多的载荷，使得针对中低表达水平的肿瘤仍能维持足够的杀伤效力。
临床景观：SHR-A1904 适应症矩阵
| 目标癌种 | 核心试验指标 | 临床研究现状 |
|---|---|---|
| 晚期胃癌/GEJ | 针对经治晚期患者，观察 ORR（客观缓解率）与 PFS。 | 多中心临床研究开展中，探索作为后线治疗的潜力。 |
| 晚期胰腺癌 | 评估在 CLDN18.2 阳性胰腺癌中的疾病控制率（DCR）。 | 作为“癌王”胰腺癌的靶向突破方案。 |
| 联合用药探索 | 与 PD-1 抑制剂 或化疗联合使用。 | 旨在通过免疫协同增强一线治疗效果。 |
治疗策略：精准筛选与安全性监测
- 靶向表达筛选： 治疗前需通过 免疫组化（IHC）检测，确认肿瘤组织 Claudin 18.2 的表达水平。高表达（如 2+/3+）患者通常预示更佳的临床获益。
- 血液学毒性管理： 作为载荷含有依沙替康类毒素的 ADC，需重点监测 中性粒细胞减少 及贫血情况，必要时应用 G-CSF 支持。
- 胃肠道反应监控： 需预防恶心、呕吐及腹泻。由于 CLDN18.2 在正常胃粘膜有基础表达，应关注潜在的胃粘膜损伤风险。
- 间质性肺病 (ILD) 警示： 拓扑酶 I 抑制剂类 ADC 普遍存在 ILD 风险，需定期复查胸部 CT 影像。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Hengrui Medicine. (2023). Phase I Study of SHR-A1904, a Claudin 18.2-Targeting ADC, in Advanced Solid Tumors. ASCO Abstract / Clinical Research Update.
[学术点评]：初步临床数据显示 SHR-A1904 在经多线治疗后的胃癌患者中具有良好的应答率及可控的安全性特征。
[2] Lin S, et al. (2024). Emerging ADC Therapies for Gastrointestinal Malignancies: A Focus on Claudin 18.2. Cancer Discovery / Review.
[学术点评]：该综述评价了 SHR-A1904 利用拓扑酶抑制剂载荷相较于传统 MMAE 载荷在克服异质性方面的潜在优势。