SHR9146

SHR9146 是一种由 恒瑞医药 研发的强效、具有高度选择性的口服 IDO1 抑制剂（吲哚胺 2,3-双加氧酶 1 抑制剂）。作为一种 免疫代谢调节剂，SHR9146 旨在通过阻断色氨酸向犬尿氨酸的代谢转化，逆转肿瘤微环境中的免疫抑制状态。该药物目前主要处于临床研究阶段，重点探索其与 卡瑞利珠单抗（PD-1 抑制剂）联用在多种晚期实体瘤（如非小细胞肺癌、结直肠癌等）中的协同增效作用，被视为打破免疫治疗耐药瓶颈的潜在手段。

SHR9146

Small Molecule IDO1 Inhibitor · 点击展开

SHR9146 Metabolic
IDO1 Pathway Blocker

研发机构: 恒瑞医药 (Hengrui)

核心靶点	IDO1
药物类别	1 类新药 (小分子)
给药方式	口服 (Oral)
临床阶段	I/II 期临床研究
代谢途径	色氨酸代谢轴
联合药物	卡瑞利珠单抗 (PD-1)

分子药理：重塑免疫代谢微环境

SHR9146 的作用逻辑在于修复肿瘤微环境中受损的 T 细胞功能，其生化机制可概括如下：

• 拦截色氨酸耗竭： 肿瘤细胞和免疫抑制细胞常过度表达 IDO1 酶。该酶催化必需氨基酸 L-色氨酸 降解。色氨酸的缺失会导致效应 T 细胞因“饥饿”而功能停滞。SHR9146 通过竞争性抑制 IDO1，维持微环境中的色氨酸水平。
• 抑制犬尿氨酸生成： 色氨酸降解的副产物 犬尿氨酸（Kynurenine）是一种强效的免疫毒素，能诱导调节性 T 细胞（Treg）的产生并促进效应 T 细胞凋亡。SHR9146 能够显著降低犬尿氨酸浓度。
• 协同免疫检查点抑制： 虽然 PD-1 抑制剂 能解开免疫刹车，但若微环境代谢恶劣，T 细胞仍难以发挥杀伤力。SHR9146 的加入相当于提供了“后勤补给”，使 PD-1 抑制剂的效力得以最大化。

临床矩阵：免疫联合方案的探索

研究领域	研究人群	给药方案	临床定义与预期
非小细胞肺癌	晚期/转移性患者	SHR9146 + 卡瑞利珠单抗	旨在克服 PD-1 单药耐药，通过代谢调节提升 ORR。
结直肠癌	MSS/pMMR 型患者	三联或双联方案	探索能否通过 IDO1 抑制将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。
安全性评估	实体瘤受试者	剂量爬坡研究	重点关注疲劳、皮疹及潜在的免疫相关副反应。

关键相关概念

IDO1 酶：负责色氨酸向犬尿氨酸转化的限速酶，是肿瘤代谢逃逸的重要靶标。

Epacadostat：该领域的先驱药物，SHR9146 在设计上旨在实现更优的抑制动力学。

卡瑞利珠单抗 (艾瑞卡)：恒瑞的主力 PD-1，与 SHR9146 形成公司内部的“黄金免疫搭档”。

冷肿瘤 (Cold Tumors)：指免疫浸润不足的肿瘤，IDO1 抑制是将其激活的一种尝试方向。

       学术参考文献与行业洞察
       

[1] Hengrui Pharmaceutical Pipeline Report. SHR9146: A novel IDO1 inhibitor for the treatment of advanced solid tumors. AACR Annual Meeting Data Release.
[核心点评]：早期数据显示 SHR9146 具有极佳的口服吸收率及持续的酶活性抑制能力。

[2] Expert Review of Clinical Immunology. The metabolic landscape of tumor immunity: Targeting IDO1 in the era of PD-1. [Academic Review].
[视角]：[Academic Review] 该评述探讨了如 SHR9146 这样的国产新药如何在后 PD-1 时代通过差异化代谢靶向寻求突破。

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