塞立替尼
塞立替尼（Ceritinib；商品名：赞可达 / Zykadia；研发代号：LDK378）是一种强效、高选择性的口服 第二代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它专门用于治疗 ALK 阳性 的晚期 非小细胞肺癌（NSCLC）。作为继克唑替尼之后的二代标杆药物，塞立替尼不仅能有效克服一代药物产生的多种耐药突变，还具有卓越的 血脑屏障 穿透能力。临床研究证实，塞立替尼在初治及经治的 ALK+ 患者中均能显著延长 无进展生存期（PFS），是肺癌精准治疗矩阵中的核心药物。
分子机制：深度锁定与耐药突围
塞立替尼通过对激酶结构域的高强度竞争性抑制，阻断致癌驱动信号：
- ALK 激酶高特异性抑制： 其对 ALK 的抑制强度是一代药物克唑替尼的 20 倍左右。通过抑制 ALK 蛋白的自磷酸化，进而阻断下游 STAT3、AKT 及 ERK 等促进细胞增殖的通路。
- 克服获得性耐药： 塞立替尼能有效抑制克唑替尼耐药后的常见突变位点，如 L1196M、G1269A、I1171T 等，为一代药物进展后的患者提供生存转机。
- 入脑能力增强： 塞立替尼在脑脊液中具有较高的暴露量，能够显著缩小脑部转移灶并预防新发 脑转移。
- 广谱靶向性： 除 ALK 外，还对 ROS1 和胰岛素样生长因子-1 受体（IGF-1R）表现出显著的抑制活性。
临床矩阵：ASCEND 系列研究的关键产出
| 研究代号 | 研究人群 | 临床价值 | 核心产出 (PFS) |
|---|---|---|---|
| ASCEND-4 | 一线初治 ALK+ NSCLC | 塞立替尼 vs 含铂化疗。 | 16.6 个月 vs 8.1 个月（显著优势）。 |
| ASCEND-5 | 克唑替尼耐药后 | 对比二线化疗。 | 将二线患者的死亡风险降低了 51%。 |
| ASCEND-8 | 所有使用塞立替尼患者 | 剂量优化研究。 | 证明 450mg 随餐 与 750mg 空腹效力相当且胃肠反应极低。 |
临床应用建议：剂量演进与副作用管控
- 剂量调整策略（重要）： 塞立替尼获批初期剂量为 750mg 空腹，但因 恶心/呕吐/腹泻 发生率极高导致依从性差。目前全球标准方案已更改为 450mg 随餐服用，该方案大幅改善了胃肠道耐受性。
- 肝毒性监测： 治疗期间需定期监测 ALT/AST 水平。约 20% 的患者可能出现明显的转氨酶升高，通常通过减量或停药可逆转。
- 间质性肺病 (ILD)： 虽少见但需警惕。患者若出现呼吸困难或咳嗽加重，需立即排查肺间质炎症。
- 血糖管理： 塞立替尼可能导致 高血糖。对于糖尿病患者，用药期间应密切监测血糖变化。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Soria JC, et al. (2017). First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged NSCLC: ASCEND-4. The Lancet. 389(10072):917-29.
[核心点评]：奠定了塞立替尼作为 ALK 阳性 NSCLC 全球一线治疗标杆的基础。
[2] Cho BC, et al. (2019 更新). Ceritinib 450 mg with food versus 750 mg fasted in patients with ALK-positive NSCLC: ASCEND-8. Journal of Thoracic Oncology. [Academic Review].
[学术视角]：[Academic Review] 该研究彻底改变了塞立替尼的给药范式，平衡了疗效与安全性。