Ceritinib
塞瑞替尼(Ceritinib)，商品名为赞可达（Zykadia），研发代码为 LDK378，是由诺华研发的一种口服、强效、高度选择性的第二代 ALK抑制剂。它主要用于治疗经 克唑替尼 治疗后进展或不能耐药的 ALK 阳性 转移性非小细胞肺癌（NSCLC），并在全球多个国家获批用于一线治疗。塞瑞替尼通过抑制 ALK 蛋白的自身磷酸化，阻断下游激酶信号传导，并能有效穿透血脑屏障，对伴有 脑转移 的患者具有显著疗效。相比一代药物，其体外抑瘤活性提高了约 20 倍。
分子机制：深度阻断 ALK 信号通轴
塞瑞替尼通过竞争性结合 ALK 激酶域的 ATP 结合位点，精确干预肿瘤生长信号：
- 多靶点覆盖： 塞瑞替尼不仅是 ALK 的强效抑制剂，还能抑制 IGF-1R（胰岛素样生长因子 1 受体）、InsR（胰岛素受体）和 ROS1。这种多靶点活性可能有助于克服由于 IGF-1R 旁路激活引起的克唑替尼获得性耐药。
- 克服耐药突变： 塞瑞替尼能抑制包括 L1196M、G1269A、I1171T 和 S1206Y 在内的多种 ALK 激酶域突变，这些突变是导致一代 TKI 失效的常见原因。
- 优异的入脑活性： 不同于克唑替尼，塞瑞替尼在脑脊液中能达到有效的治疗浓度，使其在处理 NSCLC 常见的 脑转移 灶时具有显著优势。
核心临床研究矩阵 (ASCEND 系列)
| 研究名称 | 研究人群 / 方案 | 关键数据指标 |
|---|---|---|
| ASCEND-4 | 一线治疗 ALK+ 晚期 NSCLC (vs 化疗)。 | PFS 达 16.6 个月 (vs 化疗 8.1 个月)；奠定了一线治疗标准。 |
| ASCEND-5 | 克唑替尼耐药后的二线治疗。 | 相较于化疗，显著提高了客观缓解率 (ORR) 并延长了 PFS。 |
| ASCEND-8 | 450mg 随餐方案 vs 750mg 空腹方案。 | 安全性改良里程碑：450mg 随餐方案显著降低了胃肠道副作用，疗效不减。 |
诊疗策略：随餐给药与耐药监测
塞瑞替尼的临床应用需要精细的副作用管理，以维持长期获益：
- 给药模式优化： 既往 750mg 空腹给药常伴有严重的恶心、腹泻。根据 ASCEND-8 研究，目前全球共识为 450mg 随餐给药，可大幅改善患者的耐受性和生活质量。
- 脑转移的主动防御： 对于确诊时已存在无症状脑转移的患者，塞瑞替尼可作为优先选择。若治疗期间出现颅内进展，需考虑序贯使用第三代 TKI 劳拉替尼。
- 肝脏与代谢监测： 治疗期间需定期监测 ALT/AST 水平。由于塞瑞替尼具有一定的 InsR 抑制作用，极少数患者可能出现 高血糖症，需关注血糖波动。
- 禁忌协同： 避免与强效 CYP3A 抑制剂或诱导剂合用，避免进食 西柚 等影响代谢的食物。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Soria JY, et al. (2017). First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4). The Lancet.[Academic Review]
[权威点评]：ASCEND-4 确立了塞瑞替尼作为 ALK 阳性 NSCLC 一线治疗的标准，其疗效显著优于传统化疗。
[2] Cho BC, et al. (2019). ASCEND-8: A Randomized Phase 1 Study of Ceritinib 450 mg or 600 mg Used with Food Versus 750 mg Fasted in Patients with ALK+ NSCLC. Journal of Thoracic Oncology.
[临床点评]：本研究改变了塞瑞替尼的临床用药规范，使 450mg 随餐方案成为平衡疗效与安全性的新共识。