CD184
趋化因子受体 4（CXCR4，又称 CD184 或 LESTR）是一种高度保守的 G 蛋白偶联受体（GPCR），属于趋化因子受体中的 CXC 亚家族。CXCR4 特异性结合其唯一的生理配体 CXCL12（又称 基质细胞衍生因子-1 / SDF-1）。该受体轴在胚胎发育（特别是心血管、神经和造血系统）、**造血干细胞** 在骨髓壁龛中的锚定以及免疫细胞定向迁移中发挥核心作用。在临床病理中，CXCR4 的过度表达与超过 20 种恶性肿瘤的 器官特异性转移 密切相关，同时它也是 T 嗜性 HIV-1 病毒进入宿主细胞的主要辅助受体。
分子结构与信号级联
CXCR4 具有典型的 七次跨膜（7-TM）结构域，其 $N$ 端暴露于胞外用于识别配体，$C$ 端位于胞内负责募集信号分子：
- 配体诱导活化： 当 CXCL12 与 CXCR4 的胞外环结合后，受体发生构象改变，促进胞内异三聚体 G 蛋白（主要是 $G\alpha_i$ 亚型）的解离。
- 下游通路： 解离后的亚基激活 PI3K/Akt 通路（介导细胞存活）、Ras/MAPK 通路（介导细胞增殖）以及 PLC/PKC 通路（介导 $Ca^{2+}$ 动员与细胞骨架重塑）。
- 受体内吞： 活化后的受体会被 GRK 磷酸化，随后募集 Beta-arrestin 蛋白，诱导受体 内吞 并进入降解或循环路径，实现信号衰减。
功能矩阵：CXCR4 的多面性作用
| 生理/病理领域 | 核心生物学机制 | 临床表现/意义 | 干预靶向药物 |
|---|---|---|---|
| 造血系统 | HSC 表面的 CXCR4 与骨髓基质的 CXCL12 锚定。 | 维持 骨髓造血壁龛 稳定。 | 普乐沙福 (动员剂) |
| 恶性肿瘤 | 肿瘤细胞沿 CXCL12 浓度梯度向骨、肺迁移。 | 驱动 乳腺癌、前列腺癌 骨转移。 | CXCR4 拮抗剂 |
| 病毒感染 | HIV-1 gp120 蛋白利用其作为进入受体。 | 决定 T 淋巴细胞嗜性。 | 融合抑制剂 |
| 遗传病 | CXCR4 基因突变导致受体降解障碍（功能获得）。 | WHIM 综合征 (罕见免疫缺陷)。 | Mavorixafor |
治疗策略：从动员到精准阻断
- 自体干细胞采集： 在 自体造血干细胞移植（ASCT）中，通过给受者皮下注射 普乐沙福（丽诺生），竞争性阻断 CXCR4，迫使大量 CD34+ 干细胞从骨髓释放到外周血，极大提升了采集效率。
- 攻克肿瘤避风港： 许多癌症细胞利用 CXCR4 躲避化疗（进入骨髓微环境）。目前的临床策略尝试联合使用 CXCR4 抑制剂 将肿瘤细胞“驱赶”出骨髓，从而增强 含铂化疗 或 免疫治疗 的敏感性。
- WHIM 综合征治疗： 针对 CXCR4 羧基端突变导致的受体持续激活，新型口服拮抗剂通过降低受体敏感性，显著改善了患者的外周血 中性粒细胞 计数和疣状病毒感染。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Bleul CC, et al. (1996). The lymphocyte chemoattractant SDF-1 is a ligand for LESTR/fusin and blocks HIV-1 entry. Nature. 1996;382(6594):829-833.
[核心评价]：该研究奠定了 CXCR4 作为趋化因子受体及 HIV 辅助受体的科学基石。
[2] Busillo JM, Benovic JL. (2007/2025 更新). Regulation of CXCR4 signaling. Biochimica et Biophysica Acta.
[学术点评]：[Academic Review] 该综述系统详尽地解析了 CXCR4 的脱敏、内吞及信号偏向性调控机制。