Akt

Akt（又称 蛋白激酶 B，PKB）是一种进化上高度保守的 丝氨酸/苏氨酸激酶，是 PI3K/Akt/mTOR 信号通路 的核心效应蛋白。Akt 家族包含三个亚型（Akt1, Akt2, Akt3），负责调节 细胞存活、代谢、增殖 和 血管生成 等多种生理过程。在人类癌症中，Akt 往往通过 PIK3CA 突变、PTEN 缺失 或 Akt1 (E17K) 功能获得性突变而被异常激活，使其成为现代肿瘤精准治疗中极具潜力的药物靶点。

Akt (Protein Kinase B)

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Akt Catalytic Domain

核心激酶 (AGC 家族)

Entrez ID (Akt1)	207
HGNC 符号	AKT1
UniProt ID	P31749 (AKT1)
分子量	约 56 - 60 kDa
激活位点	Thr308, Ser473
突变热点	E17K (PH domain)

分子机制：双重磷酸化的精确激活

Akt 的活化是一个涉及空间易位和构象改变的复杂过程。它包含三个核心结构域：N 端的 PH 结构域、中间的激酶催化域以及 C 端的调节域。

• 膜招募： 当上游 PI3K 产生 PIP3 后，Akt 的 PH 结构域与其特异性结合，诱导 Akt 从细胞质向细胞膜易位。
• Thr308 磷酸化： 位于膜上的 PDK1 磷酸化 Akt 激酶激活环（Activation Loop）上的 Thr308 位点，这是 Akt 获得基础催化活性的前提。
• Ser473 磷酸化： 为了获得完全的生物活性，Akt 需要由 mTORC2 磷酸化疏水基团（Hydrophobic Motif）上的 Ser473 位点。
• 底物网络： 活化的 Akt 进入核内或留在胞质中，通过磷酸化 GSK3、FoxO 家族、TSC2 和 BAD 等，抑制凋亡并促进细胞周期运转。

病理矩阵：Akt 异常与癌变格局

变异类型	受累异构体	高发癌种	生物学后果
E17K 突变	Akt1	乳腺癌, 子宫内膜癌	增强膜结合能力，持续激活信号。
基因扩增	Akt2	胰腺癌, 卵巢癌	驱动肿瘤细胞的代谢重编程（糖酵解）。
表达上调	Akt3	黑色素瘤, 三阴性乳腺癌	增强化疗及放射治疗的耐药性。

治疗策略：从变构调节到催化抑制

• ATP 竞争性抑制剂： 代表药物为 Capivasertib（AZD5363）。该药于 2023 年获批，主要用于治疗携带 PIK3CA/AKT1/PTEN 变异的 HR+ 晚期乳腺癌。
• 变构抑制剂 (Allosteric Inhibitors)： 如 MK-2206，通过诱导 Akt 形成一种不活跃构象，阻止其向膜易位及磷酸化。
• 克服高血糖： Akt 抑制剂最显著的毒性是 高血糖（由于 Akt2 在胰岛素介导的葡萄糖摄取中起关键作用）。临床用药需严密监测血糖，并结合 二甲双胍 或饮食调整。
• 协同增敏： 研究发现，Akt 抑制剂与 内分泌治疗 或 PARP 抑制剂 联用，能产生显著的协同抗肿瘤效应，有效逆转获得性耐药。

关键相关概念

PI3K：Akt 的主要上游激活剂，负责生成 PIP3 锚点。

PTEN：磷酸酶，Akt 通路的天然抑制剂，通过降解 PIP3 来终止信号。

mTORC1/2：Akt 既是 mTORC2 的底物，又是 mTORC1 的上游调节者。

PH 结构域：Akt 分子的“定位系统”，通过识别脂质信号进行空间定向。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Manning BD, Toker A. (2017). AKT/PKB Signaling: Navigating the Network. Cell. 2017;169(3):381-405.
[学术点评]：[Academic Review] 该综述是 Akt 研究领域的指南针，系统构建了 Akt 在复杂信号网络中的调控逻辑。

[2] Turner NC, et al. (2023). Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. The New England Journal of Medicine.
[临床点评]：CAPItello-291 试验结果，奠定了 Akt 抑制剂在精准肿瘤学中的一线地位。

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