PD184352

PD184352（研发代号 CI-1040）是全球首个进入临床研究的 MEK 抑制剂。作为一种高度选择性、非 ATP 竞争性的 MEK1 和 MEK2 变构抑制剂，它通过精准阻断 MAPK/ERK 信号通路，有效抑制肿瘤细胞的增殖与存活。尽管该药物因药代动力学（PK）特性的局限未能在临床后期进一步开发，但其发现确立了 MEK 作为癌症靶向治疗关键节点的地位，为后续 曲美替尼 等重磅药物的研发奠定了坚实的理论基础。

PD184352 (CI-1040)

First-in-class MEK1/2 Inhibitor · 点击展开

MEK Inhibitor Molecular Icon

变构激酶抑制剂

核心靶点	MEK1, MEK2
CAS 登记号	212631-79-3
分子式	C17H14ClF2IN2O2
分子量	478.66 Da
UniProt ID	Q02750 (MEK1)
IC50 (MEK1)	17 nM

分子机制：变构抑制与信号截断

PD184352 的独特之处在于其极高的激酶选择性，这归功于其非 ATP 竞争性的结合模式：

• 变构位点结合： 药物结合在 MEK 蛋白一个独特的变构口袋内（邻近 ATP 结合位点），导致蛋白质发生构象变化，使其失去磷酸化下游底物 ERK 的能力。
• 阻断 MAPK 级联： 即使在上游信号（如 KRAS 或 BRAF 突变）持续激活的情况下，PD184352 也能阻断 ERK 的磷酸化，从而下调 Cyclin D1 表达。
• 细胞周期停滞： 通过抑制 ERK 介导的基因转录，该药物促使肿瘤细胞停滞在 G1 期，并触发促凋亡因子的释放。

临床矩阵：CI-1040 关键研究阶段

研究阶段	关键发现	药效学指标 (PD)	最终结论
临床前模型	显著抑制结肠癌移植瘤生长	p-ERK 水平下降 >80%	验证了 MEK 是有效药靶。
I 期临床	在 800mg BID 剂量下安全性良好	观察到血浆浓度波动较大	确定了后续研究剂量。
II 期临床	针对结直肠癌、NSCLC 等实体瘤	未达到预设缓解终点	因代谢过快导致有效浓度难以维持。

治疗策略与药物演进

• 结构优化： 为解决 PD184352 溶解度低和代谢快的问题，研究者后续开发了 PD0325901，其效力提升了 50 倍以上。
• 精准医疗启示： 早期研究发现，PD184352 在 BRAF V600E 突变背景下的肿瘤中更为敏感，这指导了后来 MEK 抑制剂的适应症筛选。
• 联合用药雏形： 该药物的开发促使了对“双阻断”策略（如 MEK 抑制剂联合 RAF 抑制剂）的探索，以减少单药治疗引起的反馈性激活。

关键相关概念

MAPK 通路：癌症中最常被激活的致癌信号级联之一。

非竞争性抑制：不与底物竞争活性中心，通过变构调节蛋白活性的机制。

曲美替尼 (Trametinib)：目前临床最成功的 MEK 抑制剂，体现了从 PD184352 开始的技术跨越。

药效学指标：通过检测组织中 p-ERK 的降幅来评估药物对通路的实际阻断程度。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Sebolt-Leopold JS, et al. (1999). Blockade of the MAP kinase pathway suppresses tumor growth in vivo. Nature Medicine. 1999;5(7):810-6.
[学术点评]：该项里程碑式研究首次向世界展示了通过小分子变构抑制 MEK 可产生显著的体内抗肿瘤活性。

[2] Lorusso PM, et al. (2005). Phase I and pharmacodynamic study of CI-1040, a mitogen-activated protein kinase inhibitor, in patients with advanced cancer. Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：[Academic Review] 级文献。系统总结了首个 MEK 抑制剂的临床药理学特征及后续改进方向。

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