SGK
SGK（Serum- and glucocorticoid-regulated kinase）是一类高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，包含 SGK1、SGK2 和 SGK3 三个成员。作为 AGC 激酶家族 的重要成员，SGK 与 AKT 具有高度的结构同源性，并共享 PI3K 信号通路 下游的激活机制。其显著特征在于 SGK1 的表达受糖皮质激素、血清及渗透压等多种环境应激的强烈转录诱导。在生理上，SGK 负责调控 离子通道（如 ENaC）活性；在病理上，它作为肿瘤细胞在 AKT 抑制剂 治疗下的关键代偿旁路，是介导 获得性耐药 的核心因子。
分子机制：应激诱导与双重磷酸化
SGK1 的调控机制具有转录水平与后修饰水平的双重复杂性：
- 转录诱导：不同于 AKT 的组成型表达，SGK1 的 mRNA 水平受 糖皮质激素受体（GR）及渗透压敏感转录因子的强烈调节。这使得 SGK1 成为连接内分泌信号与细胞生长的桥梁。
- 磷酸化活化：SGK1 的完全活化遵循与 AKT 类似的逻辑。首先由 mTORC2 磷酸化其疏水基序（Ser422），随后由 PDK1 磷酸化激活环位点（Thr256）。注意：SGK1 缺乏 PH 结构域，其膜定位通常依赖于其 N 端的特定序列或其他接头蛋白。
- 底物特异性：SGK1 偏好磷酸化含 $R-R-X-S/T$ 基序的蛋白。其最经典的下游底物是 NDRG1，后者的磷酸化状态（p-NDRG1）在科研中常被作为 SGK1 活性的 生物标志物。
临床矩阵：SGK1 在不同病理状态中的角色
| 临床领域 | 分子表现 | 病理学意义 | 临床提示 |
|---|---|---|---|
| 乳腺癌 | 在 AKT 抑制后代偿性上调。 | 维持下游 mTORC1 信号，逃逸靶向打击。 | 导致对 PI3K/AKT 抑制剂耐药。 |
| 肾脏疾病 | 高盐或醛固酮诱导高表达。 | 过度激活 ENaC，增加钠重吸收。 | 与 高血压 及肾纤维化相关。 |
| 前列腺癌 | 受雄激素信号交叉调控。 | 协同 AR 通路 促进抗凋亡。 | 预测化疗敏感性下降。 |
治疗策略：攻克 AKT 旁路耐药的新靶点
- 克服耐药的联合方案：由于 SGK1 能够替代 AKT 激活 mTORC1，在应用 Capivasertib 等 AKT 抑制剂时，联合使用 SGK 抑制剂（如 GSK2334470）可实现对肿瘤生存信号的彻底封锁。
- 代谢与高血压干预：针对 SGK1 在肾脏中的促钠重吸收作用，抑制该靶点被认为是开发新型 利尿剂 或降压药的方向，且可能避免传统药物引起的电解质紊乱。
- 药物筛选挑战：SGK1 激酶域与 AKT 极度相似，开发具有高度 亚型选择性 的小分子药物仍是目前药化学界的主要瓶颈。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Pearce LR, et al. (2010). The mSin1 protein, a crucial component of mTORC2, is required for SGK1 activity and salt homeostasis. The EMBO Journal.
[学术点评]：该项基础研究明确了 mTORC2 对 SGK1 的生化激活机制及其在盐平衡中的生理意义。
[2] Lang F, et al. (2018). The role of SGK1 in cancer and other diseases. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：[Academic Review] 该综述全面评估了 SGK1 作为新型治疗靶点在肿瘤精准医疗及代谢病中的潜力。