OICR-9429

OICR-9429 是一种高效、高选择性且具有细胞渗透性的 小分子 拮抗剂，专门针对 WDR5（WD repeat-containing protein 5）的 WIN 位点（WDR5-interacting motif site）。通过与 WDR5 结合，该化合物能够物理性地阻断 WDR5 与 MLL1（Mixed Lineage Leukemia 1）等蛋白的相互作用。OICR-9429 是目前癌症 表观遗传学 领域中重要的 化学探针（Chemical Probe），广泛用于研究 MLL 基因重排 淋巴细胞白血病以及携带 C/EBPα 突变的 急性髓系白血病（AML）的治疗潜力。

OICR-9429

WDR5 WIN-site Antagonist · 点击展开详情

WDR5 Probe Structure

表观遗传研究化学探针

核心靶点	WDR5
CAS 登记号	1801301-40-5
分子式	$C_{28}H_{30}N_{6}O_{2}$
分子量	482.58 Da
解离常数 ($K_d$)	约 52-93 nM
UniProt (Target)	P61964

分子机制：WIN 位点的竞争性阻断

OICR-9429 的作用通过高度精确的 蛋白质-小分子相互作用 实现：

• 占据 WIN 口袋： WDR5 具有一个高度保守的 WD40 重复结构域，形成一个名为 WIN（WDR5-interacting motif）的中央口袋。OICR-9429 以纳米级的 亲和力 占据该口袋，模拟了 MLL 等配体的结合模式。
• 破坏 WRAD 复合体： WDR5 是 WRAD 复合体（由 WDR5、RBBP5、ASH2L、DPY30 组成）的核心支架。OICR-9429 的介入阻断了 MLL 与 WRAD 复合体的组装，从而抑制了 组蛋白 第 4 位 赖氨酸 的三甲基化（H3K4me3）。
• 基因表达调控： 通过干扰 H3K4 甲基化 景观，OICR-9429 能特异性地关闭肿瘤细胞中依赖 WDR5 的 致癌基因 转录程序。

研究图谱：OICR-9429 在血液肿瘤中的实验表现

目标模型	关键实验发现 (Evidence)	表型效应
C/EBPα 突变 AML	OICR-9429 阻断了 WDR5 与突变型 C/EBPα 的结合。	诱导 髓系细胞分化 并抑制肿瘤细胞生长。
MLL 重排 白血病	解离了 MLL 融合蛋白 复合体。	降低 HOXA 基因簇的转录，诱导细胞死亡。
MYC 驱动型肿瘤	干扰了 WDR5 作为 MYC 共激活因子的功能。	协同增强 化疗 敏感性。

应用策略：从化学探针到临床候选药

• 化学探针准则： OICR-9429 符合 SGC（Structural Genomics Consortium）制定的化学探针标准，具有极高的靶向纯度，是研究 WDR5 生理功能的金标准工具。
• 药物发现起点： 虽然 OICR-9429 主要用于体外和动物模型研究，但它的成功为 第四代表观遗传药物 的开发提供了 骨架（Scaffold）。
• 联合治疗探索： 目前研究正关注 OICR-9429 与 BCL2 抑制剂 或 BET 抑制剂 的联合应用，旨在产生 协同抗肿瘤 效应。

关键相关概念

WDR5：作为多功能的 支架蛋白，它是维持基因组活跃状态的关键。

MLL1 (KMT2A)：一种 组蛋白甲基转移酶，其突变与多种侵袭性白血病相关。

H3K4me3：基因转录激活的标志，OICR-9429 可下调该标记。

化学探针：用于在生物系统中验证靶点功能的高度特异性小分子。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Grebien F, et al. (2015). Pharmacological targeting of the WDR5-MLL interaction in C/EBPα-mutant leukemia. Nature Chemical Biology. 2015;11(8):571-8.
[学术点评]：该研究首次证明了通过小分子拮抗 WDR5 WIN 位点可以治疗特定亚型的 AML。

[2] Senisterra G, et al. (2013). Small-molecule inhibition of WDR5-MLL interaction. Biochemistry.
[学术点评]：[Academic Review] 级文献，详细分析了 WIN 口袋 的结构特征及 OICR-9429 的结合动力学。

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