NUV-655

NUV-655（现正式通称为 NVL-655）是一种处于临床开发阶段的、具有高脑渗透性的第四代间变性淋巴瘤激酶（ALK）和 ROS1 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。该分子专门针对第三代 ALK 抑制剂（如劳拉替尼）耐药后出现的复杂突变进行设计，特别是顽固的 G1202R 溶剂前沿突变及其复合突变。NUV-655 采用独特的大环结构设计，旨在实现极高的激酶选择性，有效规避对 TRK 家族的抑制，从而在强力抗肿瘤的同时显著减少中枢神经系统相关副反应，为非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供更精准的耐药后治疗选择。

NVL-655 (NUV-655)

4th Gen ALK/ROS1 Inhibitor · 点击展开详情

Kinase Domain Binding Map

第四代 TKI 药物

主要靶点	ALK (G1202R), ROS1
CAS 登记号	2750346-64-8
分子式	C27H29F4N7O2
分子量	559.56 Da
给药途径	口服
开发公司	Nuvalent, Inc.

药理机制：深度抑制与高度选择

NUV-655 的设计理念旨在解决前几代抑制剂在效力、耐药覆盖及安全性之间的博弈：

• 攻克溶剂前沿突变： 针对 G1202R 等突变导致的激酶区构象改变，NUV-655 利用紧凑的大环结构实现更佳的拟合，即使在存在严重位阻的情况下也能稳定结合。
• 规避 TRK 家族抑制： 相比于劳拉替尼对 TRK 激酶 的脱靶抑制（导致头晕、平衡失调），NUV-655 展现出极高的靶点选择性，旨在通过“TRK-sparing”策略提升长期用药的耐受性。
• 血脑屏障穿透力： 优化的理化性质确保其具有极佳的 入脑活性，能够有效抑制 ALK 阳性 NSCLC 患者常见的 脑转移 病灶。

临床评价：ARROS-1 试验数据简表

受试人群	临床获益证据	应用评价
劳拉替尼耐药患者	多线治疗后仍观察到显著的 客观缓解率 (ORR)。	目前唯一展现出对三代耐药有效力的候选药。
伴脑转移患者	显示出强大的颅内缓解能力。	有望成为控制 CNS 进展的一线补充。
初治或二代耐药	在较低剂量下即可观察到深度缓解。	展现出前移至一线或二线治疗的潜力。

治疗策略：耐药后的精准路径

• 分子耐药监测： 在 阿来替尼 或劳拉替尼耐药后，应通过 液体活检 (ctDNA) 确认是否存在 G1202R 或复合突变。
• 毒性管理优势： 临床数据显示其极少引发 TRK 相关的神经毒性，这使得 NUV-655 在长期维持治疗中具有更好的生活质量（QoL）优势。
• 序贯治疗： 在多模式治疗方案中，NUV-655 常被置于 ALK-TKI 治疗路径的末端，作为清除多重耐药克隆的“守门员”。

关键相关概念

ALK 复合突变：多种点突变同时存在，是目前 ALK 治疗中最难攻克的耐药形式。

劳拉替尼：第三代 ALK 抑制剂，其耐药后常产生 G1202R 突变。

血脑屏障：药物在 CNS 中发挥作用的主要物理障碍。

ROS1 融合：NUV-655 同样具有高活性的次要靶标，扩展了其适应症。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Lin JJ, et al. (2023/2024). NVL-655 in ALK-positive NSCLC and other solid tumors: Results from the ARROS-1 phase 1/2 study. The Lancet Oncology / ESMO Presentations.
[学术点评]：该项具有里程碑意义的临床研究展示了 NVL-655 在多线耐药患者中的强效客观缓解，确立了第四代 TKI 的领先地位。

[2] Pelish HE, et al. (2021). Discovery of NVL-655, a Brain-Penetrant, ALK-Selective Inhibitor Designed to Overcome Resistance Mutations and Avoid TRK Inhibition. Cancer Discovery / AACR.
[学术点评]：分子建模研究。详细阐述了 NVL-655 如何通过构型优化平衡对 ALK 突变体的高效抑制与对 TRK 的高度选择性。

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