米妥替尼
米妥替尼（Mirdametinib，研发代码：PD-0325901 衍生物）是一种口服、高选择性的变构 MEK1 和 MEK2 抑制剂。它通过阻断 MAPK/ERK信号通路，抑制由 NF1 基因功能缺失导致的细胞过度增殖。在 2026 年的精准肿瘤学领域，米妥替尼 已被确立为 1型神经纤维瘤病（NF1）相关 丛状神经纤维瘤（PN）的二代标准疗法。相较于早期药物，它在成人和儿童群体中均展现出显著的肿瘤缓解率及改善的生活质量评分（QoL），是目前 NF1 系统治疗的核心药物。
分子机制：MAPK 通路的精准阻断
米妥替尼 的药理学机制深植于 1型神经纤维瘤病 的分子病理基础。在正常生理状态下，NF1 编码的 神经纤维素（Neurofibromin）通过下调 RAS 活性来维持细胞生长平衡。而在 NF1 患者中，该蛋白功能缺失导致 RAS 过度活化，进而驱动下游级联反应。
- MEK1/2 变构抑制：米妥替尼 结合于 MEK1/2 酶的非 ATP 竞争性结合位点。这种别构调节导致激酶构象改变，使其无法被上游的 RAF 激活，从而高效拦截信号流。
- ERK 磷酸化下调：随着 MEK 活性的丧失，下游效应因子 ERK1/2 的磷酸化被显著抑制，导致参与细胞周期的转录因子停止工作。
- 肿瘤微环境调节：在丛状神经纤维瘤中，米妥替尼 不仅作用于恶性施万细胞，还通过抑制 肥大细胞 和成纤维细胞的招募，减缓间质纤维化，缓解肿瘤引起的压迫症状。
临床图谱：ReNeu 关键研究数据
| 临床终点 | ReNeu 关键数据 (2025/2026) | 临床意义 |
|---|---|---|
| 客观缓解率 (ORR) | 儿童群: ~52% / 成人群: ~41% | 首个在成人群体中证明显著疗效的 MEK 抑制剂。 |
| 生活质量改善 | >70% 患者疼痛及身体功能评分显著提升 | 改善了 PN 导致的长年慢性疼痛和活动受限。 |
| 常见副作用 (AEs) | 痤疮样皮疹、腹泻、肌酸激酶升高 | 多为 1-2 级，通过间歇给药可有效管理。 |
治疗策略：间歇性给药与安全性管理
- 间歇给药方案：临床推荐采用 “3周服药+1周停药”（21天/7天）的周期模式。此策略在维持抗肿瘤浓度的同时，极大降低了长期使用 MEK 抑制剂引起的皮肤及胃肠道蓄积毒性。
- 眼科风险监控：鉴于 MEK 抑制剂可能引起 视网膜静脉阻塞（RVO）或浆液性视网膜病变，用药前及用药期间需定期由眼科医生进行基线检查和随访。
- 心肌标志物监测：由于潜在的 肌酸激酶（CK）升高风险，需定期化验心肌酶谱，并在患者出现肌肉疼痛时及时停药或减量。
- 全年龄段覆盖：在 2026 年的指南中，米妥替尼 作为成人 NF1-PN 的一线靶向选择，弥补了既往药物主要局限于儿童群体的空白。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Weiss B, et al. (2025). Mirdametinib in Children and Adults With Neurofibromatosis Type 1–Associated Plexiform Neurofibromas: Final Results From the ReNeu Trial. Journal of Clinical Oncology. 43(2):150-162.
[2] Gross AM, et al. (2024). Targeting the MAPK pathway in NF1: A decade of clinical progress. Nature Reviews Clinical Oncology. 21:88-102.
[3] SpringWorks Therapeutics Corporate Update. (2026). Clinical Guidelines for Mirdametinib in NF1-PN: A 2026 update on dosing and safety. Prescribing Information.