Adagrasib
阿达格拉西布（Adagrasib，商品名：凯泽提/Krazati）是全球继索托拉西布后第二款获批上市的KRASG12C不可逆共价抑制剂。作为精准肿瘤学领域的重量级药物，其在药代动力学特性上具有独特优势，尤其是卓越的中枢神经系统（CNS）渗透能力。在2026年的临床路径中，阿达格拉西布广泛用于治疗携带KRASG12C突变的经治非小细胞肺癌（NSCLC）以及联合西妥昔单抗治疗结直肠癌（CRC）患者。
药理机制：高暴露量与脑渗透优势
阿达格拉西布通过与KRASG12C蛋白的SwitchII口袋结合，展现出优异的分子靶向药理特征。
- 不可逆共价抑制：药物与12位半胱氨酸形成的共价键稳定性极高，能够长效阻断GTP结合，使KRAS蛋白维持在非活性状态。
- 长半衰期特性：相比同类药物，阿达格拉西布的半衰期约为23小时，可提供更持久的血药浓度覆盖。
- 血脑屏障穿透：临床前研究显示其脑脊液浓度与血浆浓度比例较高，能够有效抑制脑转移病灶的进展。
- 协同作用：在结直肠癌中，通过联合西妥昔单抗（EGFR抑制剂），可克服由EGFR信号反馈激活导致的靶向耐药。
临床评价：KRYSTAL系列研究矩阵
| 研究代号 | 适应症描述 | 临床数据要点 |
|---|---|---|
| KRYSTAL-1 (肺癌) | 经治KRASG12C突变NSCLC。 | ORR达43%，中位OS约12.6个月。 |
| KRYSTAL-1 (肠癌) | 联合西妥昔单抗治疗CRC。 | 客观缓解率达46%，显著优于单药方案。 |
| 脑转移队列 | 基线伴有中枢神经系统转移患者。 | 颅内缓解率（IC-ORR）达33.3%。 |
治疗策略：全病程管理与监测
- 心脏毒性监测：阿达格拉西布可能导致QT间期延长。治疗期间需定期检查心电图（ECG）并监测电解质水平。
- 肝损伤风险：约有部分患者会出现转氨酶升高。2026年管理共识建议在给药前3个月内每2周进行一次肝功能检测。
- 胃肠道毒性：腹泻、呕吐较为多见。推荐采用分次给药或预防性使用止吐药。
- 脑病监控：临床上需警惕少见的认知损害或幻觉等中枢不良反应。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Jänne PA, et al. (2022). Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation. NEJM. 2022;387(13):1208-1220.
[学术点评]：关键性临床试验证明了该药在经治肺癌患者中的显著缓解率与安全性。
[2] Yaeger R, et al. (2023). Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer. NEJM. 2023;388(1):35-44.
[学术点评]：揭示了联合用药在结直肠癌中的增效机制，改变了该领域的精准治疗格局。
[3] Sabari JK, et al. (2022). Activity of Adagrasib in Patients with KRASG12C-Mutant NSCLC and CNS Metastases. J Clin Oncol. 2022.
[学术点评]：专项研究确认了其在脑转移病灶中的穿透力及临床有效性。