RBBP4
RBBP4（Retinoblastoma-binding protein 4，又称RBAP48）是一种进化上高度保守的WD40重复蛋白，在真核细胞的表观遗传调控中扮演着核心“支架”角色。作为多种关键染色质重塑和修饰复合物（如PRC2、NuRD、Sin3和CAF-1）的共有亚基，RBBP4通过其特殊的β-螺旋结构直接结合组蛋白H3和组蛋白H4。它不仅介导核小体的组装与拆解，还协同调节基因的转录沉默与激活。在临床肿瘤学中，RBBP4的异常表达与多种恶性肿瘤的侵袭性及多药耐药密切相关，是当前表观遗传联合治疗的重要潜在靶点。
分子机制：染色质管理的“多功能适配器”
RBBP4通过其由7个WD40重复序列组成的螺旋桨状结构，作为物理桥梁整合不同的酶活性：
- 组蛋白伴侣功能：RBBP4能够特异性识别并结合组蛋白H4的N-末端尾部。这一作用对于CAF-1复合物介导的DNA复制依赖性核小体组装至关重要。
- PRC2复合物的组装：在PRC2复合物中，RBBP4（或其同源物RBBP7）协同EZH2、EED和SUZ12，增强复合物对染色质的亲和力，从而维持H3K27me3的抑制性标记。
- 介导去乙酰化：作为NuRD和Sin3复合物的成员，RBBP4将HDAC1和HDAC2招募至特定基因启动子区，通过去除组蛋白乙酰化标记诱导转录抑制。
- DNA损伤修复：在双链断裂修复过程中，RBBP4参与重塑断裂位点周围的染色质结构，为修复蛋白的准入提供空间。
临床关联与病理图谱
| 病理领域 | RBBP4 异常特征 | 临床意义与现状 |
|---|---|---|
| 胶质母细胞瘤 | 显著高表达 | 与肿瘤干细胞特性维持及极差的预后相关。 |
| 乳腺癌 | 过表达/扩增 | 通过NuRD复合物抑制抑癌基因，诱导上皮-间质转化(EMT)。 |
| 神经退行性疾病 | 表达水平下调 | 在海马体中，其减少与年龄相关性记忆丧失及阿尔茨海默病相关。 |
诊疗策略：靶向表观遗传网络的交汇点
鉴于RBBP4的“支架”属性，其治疗策略重点在于干扰复合物的完整性：
- 蛋白-蛋白相互作用(PPI)抑制剂：研发针对RBBP4与组蛋白或EZH2/HDAC结合界面的小分子抑制剂，是阻断多种促癌复合物功能的创新方向。
- 联合HDAC抑制剂：在RBBP4高表达的肿瘤（如肺癌）中，应用西达本胺等去乙酰化酶抑制剂可产生协同致死效应。
- PROTAC降解策略：利用蛋白降解靶向嵌合体技术直接清除RBBP4蛋白，相比于传统的活性抑制，能更彻底地瓦解多个表观调控轴。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Verreault A, et al. (1996). A chromatin assembly factor that contains proteins involved in DNA replication and transcription. Nature.[Academic Review]
[权威点评]：该项经典研究首次确立了RBBP4作为CAF-1组分在核小体组装中的基础作用。
[2] Pavri R, et al. (2006). Histone H2B monoubiquitination functions cooperatively with FACT to promote elongation by RNA polymerase II. Cell.
[核心价值]：揭示了RBBP4在多蛋白质复合物中如何协调组蛋白修饰与转录延伸。