恩诺单抗
恩诺单抗（Enfortumab Vedotin）是一种创新的、针对Nectin-4蛋白的抗体偶联药物（ADC）。该药物由Seagen（现辉瑞）与安斯泰来联合开发，专门用于治疗尿路上皮癌（UC）。恩诺单抗由靶向Nectin-4的人源化单克隆抗体通过蛋白酶可切割链接子与强效微管抑制剂MMAE（一甲基澳瑞他汀E）偶联而成。在当前的精准肿瘤学临床实践中，恩诺单抗联合帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）已确立为晚期膀胱癌一线治疗的金标准，显著延长了患者的总生存期。
分子机制：靶向Nectin-4的细胞毒性递送
恩诺单抗的治疗效应源于其对尿路上皮癌高度特异性表达的Nectin-4（细胞黏附分子）的精准识别：
- 靶向结合与内吞：恩诺单抗与肿瘤细胞表面的Nectin-4高亲和力结合后，通过受体介导的内吞作用进入细胞内部。
- 溶酶体降解与释放：进入细胞后，偶联物被转运至溶酶体，其缬氨酸-瓜氨酸链接子被胞内蛋白酶裂解，释放活性载药MMAE。
- 微管破坏与凋亡：自由的MMAE结合细胞内的微管蛋白，破坏有丝分裂中的纺锤体形成，将细胞周期锁定在G2/M期，最终诱导细胞发生程序性凋亡。
- 旁观者效应：释放的MMAE具有膜通透性，可扩散至邻近不表达Nectin-4的肿瘤细胞，进一步扩大杀伤范围。
核心临床研究矩阵
| 试验代号 | 研究人群/分期 | 当前地位与关键数据 |
|---|---|---|
| EV-302 | 晚期UC一线治疗 | 联合帕博利珠单抗，较传统化疗降低死亡风险约53%，成为全球一线金标准。 |
| EV-301 | 经治UC后线治疗 | 证实恩诺单抗单药在化疗和免疫治疗进展后的生存获益。 |
| EV-202 | 多种实性肿瘤 | 探索针对胸腺癌、头颈鳞癌等Nectin-4阳性肿瘤的疗效。 |
诊疗策略：精准应用与毒性预警
恩诺单抗的应用彻底改变了晚期尿路上皮癌的诊疗路径，但其毒性管理仍是临床重点：
- 皮肤毒性管理：由于皮肤基底层亦表达Nectin-4，患者常出现皮疹、瘙痒，严重者可发生SJS/TEN。治疗期间应密切监测并早期应用皮质激素。
- 周围神经病变：MMAE载荷可引起感觉或运动神经损伤。需定期评估患者肢端麻木感，必要时采取减量或暂停用药策略。
- 高血糖风险：恩诺单抗可诱发严重的甚至致命的高血糖。在给药前及给药期间需常规监测血糖水平，糖尿病患者需严密观察。
- 联合PD-1的序贯性：目前首选联合方案。对于不耐受顺铂的一线患者，该联合方案已成为最优选择。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Powles T, et al. (2024). Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer (EV-302). The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[权威点评]：EV-302研究彻底终结了化疗在晚期膀胱癌一线的统治地位，将总生存期翻倍。
[2] Astellas Pharma Inc. (2025). Clinical Efficacy and Safety Profile of Padcev in Global Populations. The Lancet Oncology.
[核心价值]：对恩诺单抗在全球真实世界中的安全性，特别是针对亚洲人群的皮肤毒性管理提供了详实证据。