Endostatin
Endostatin（内皮抑素）是一种天然存在的20kDa蛋白质片段，来源于XVIII型胶原的C-末端。作为一种强效的内源性血管生成抑制剂，它通过特异性抑制血管内皮细胞的增殖、迁移及管腔形成，从而切断肿瘤的营养供应。临床上广泛应用的重组人内皮抑素（商品名：恩度/Endostar）通过在N-末端添加组氨酸标签提高了蛋白质的稳定性。截至2026年，Endostatin已成为非小细胞肺癌（NSCLC）一线联合化疗的标准方案，并广泛应用于恶性腹腔积液及多种实性肿瘤的联合免疫治疗，其核心价值在于实现肿瘤血管正常化。
作用机制：多靶点协同与血管正常化
Endostatin通过干扰内皮细胞表面的多个受体，建立起复杂的抗肿瘤防御矩阵：
- 抑制VEGF信号通路：Endostatin能与VEGFR竞争性结合，或直接降低VEGF的表达，从而阻断驱动血管生成的关键信号链。
- 干扰整合素(Integrins)：通过结合整合素α5β1及αvβ3，破坏内皮细胞与细胞外基质的黏附，诱导内皮细胞发生失巢凋亡。
- 血管正常化效应：与传统的单纯“破坏”血管不同，适低剂量的Endostatin能修整畸形的肿瘤血管，降低间质压力，提高化疗药物及免疫细胞（如CD8+ T细胞）的递送效率。
- 诱导细胞周期停滞：通过调控Cyclin D1等蛋白，将内皮细胞锁定在G1期，阻止其进入分裂循环。
核心临床研究与适应症
| 研究领域 | 联合方案 | 2026年临床地位 |
|---|---|---|
| 晚期NSCLC | 恩度 + 长春瑞滨/顺铂 | 标准一线联合方案，显著延长PFS及OS。 |
| 恶性浆膜腔积液 | 腔内灌注联合化疗 | 有效控制腹水及胸水，改善患者生活质量。 |
| 免疫联合治疗 | 恩度 + PD-1抑制剂 | 利用血管正常化效应增强免疫检查点阻断疗效的探索方案。 |
诊疗策略：序贯给药与毒性管理
Endostatin的临床应用强调“持续给药”与“早期介入”：
- 给药途径优化：除传统的静脉滴注外，采用微量泵持续静脉输注（CIV）可维持更稳定的血药浓度，提高生物利用度。
- 心脏毒性监测：虽然其安全性优于小分子TKI，但仍需监测心电图，警惕少数患者出现的心肌缺血或心律失常。
- 联合放疗协同：利用其对血管的调节作用，可改善放疗区域的氧合状态，从而克服放射抗性。
- 生物标志物：目前正在探索通过检测循环内皮前体细胞(EPCs)及动态增强磁共振(DCE-MRI)来预测其血管调节窗口。
关键相关概念
- 血管生成 (Angiogenesis)：肿瘤生长超过2mm时的必需生理过程。
- COL18A1：编码内皮抑素前体蛋白的基因，定位于21号染色体。
- Judah Folkman：现代抗血管生成治疗之父，Endostatin的共同发现者。
- 血管平滑肌细胞：Endostatin通过稳定这些细胞来促进血管成熟。
学术参考文献与权威点评
[1] O'Reilly MS, et al. (1997). Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell.[Academic Review]
[权威点评]：该发现开启了利用内源性蛋白治疗癌症的全新里程碑。
[2] Wang J, et al. (2005/2025 Update). Phase III study of recombinant human endostatin in combined with NP regimen in advanced NSCLC. Journal of Clinical Oncology.
[临床价值]：奠定了重组人内皮抑素在中国乃至全球抗血管生成领域的领先地位。