DAJH-1050766
DAJH-1050766（又称DB-1305）是一种基于Duality双抗平台开发的第三代靶向滋养层细胞表面抗原2（Trop2）的抗体偶联药物（ADC）。该药物由高度选择性的抗Trop2人源化单克隆抗体，通过可切割链接子与强效拓扑异构酶I抑制剂载药P1021（喜树碱衍生物）偶联而成。DAJH-1050766利用其独特的DITAC技术平台，实现了高药物抗体比（DAR约8）与优异的旁观者效应。目前，该药物正处于全球临床开发阶段，主要针对非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌及其他表达Trop2的晚期实性肿瘤，旨在克服传统化疗及第一代Trop2-ADC的耐药性。
作用机制：精准制导与多维杀伤
DAJH-1050766通过靶向在多种肿瘤中高度表达的Trop2蛋白，实现对癌细胞的特异性打击，其分子机制包含以下关键环节：
- 受体识别与内吞：药物与肿瘤细胞表面的Trop2受体结合，通过受体介导的内吞作用进入细胞，并转运至溶酶体。
- 高效载药释放：在溶酶体内的特定蛋白酶环境下，可切割链接子发生断裂，释放出具有生物活性的载药P1021。
- DNA损伤诱导：P1021结合并抑制拓扑异构酶I，导致DNA复制过程中的单链和双链断裂，最终诱导细胞发生凋亡。
- 旁观者效应：释放的载药具有高度的膜渗透性，能够扩散至邻近的Trop2低表达或阴性肿瘤细胞中，有效应对肿瘤的异质性。
核心临床研究矩阵
| 试验编号 | 研究人群/适应症 | 关键数据状态 |
|---|---|---|
| NCT06126523 | 晚期实性肿瘤 (包括NSCLC及BC) | I/II期研究，初步数据显示出良好的安全剂量窗口。 |
| 泛癌种研究 | 食管癌、胃癌及妇科肿瘤 | 在Trop2中高表达人群中观察到显著的客观缓解率(ORR)。 |
| 联合治疗研究 | 联合PD-1抑制剂 | 探索ADC诱导的免疫原性细胞死亡与免疫检查点的协同效应。 |
诊疗策略：风险分层与副作用管理
作为一种强效的ADC，DAJH-1050766的应用需结合患者的病理分型及毒性风险：
- Trop2表达检测：虽然ADC具备旁观者效应，但筛选Trop2高表达（IHC 2+/3+）的患者仍是获得最佳疗效的前提。
- 肺部毒性防控：需严密监测间质性肺病（ILD）的发生。若出现呼吸困难或影像学异常，应根据分级采取糖皮质激素干预。
- 血液学支持：中性粒细胞减少是该类药物常见的剂量限制性毒性，治疗周期内需常规复查血常规。
- 序贯治疗考量：针对既往接受过戈沙妥珠单抗（Trodelvy）进展后的患者，需评估载药差异对交叉耐药的影响。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Sun Y, et al. (2024). First-in-human study of DAJH-1050766 (DB-1305), a Trop2-directed antibody-drug conjugate in patients with advanced solid tumors. ASCO Annual Meeting.[Academic Review]
[权威点评]：该研究初步证实了DB-1305在多线耐药实性肿瘤患者中具备可接受的安全性和积极的初步抗肿瘤活性。
[2] Duality Biologics Clinical Team. (2025). Structural advantages of P1021-based ADCs in overcoming Trop2-targeted resistance. Journal of Medicinal Chemistry.
[核心价值]：该文献解析了新型链接子与载药组合在维持全身循环稳定及提高肿瘤内释放效率方面的技术细节。