GPRC5D
GPRC5D（G Protein-Coupled Receptor Class C Group 5 Member D）是一种位于染色体 12p13 上的蛋白编码基因。作为一种 七次跨膜受体，GPRC5D 在生理状态下的具体配体和功能尚不完全明确（属于孤儿受体），但在 多发性骨髓瘤 患者的恶性浆细胞表面呈现出极高的表达丰度。与其前驱靶点 BCMA 不同，GPRC5D 的表达不受 B 细胞成熟阶段的严格限制，且在 BCMA 治疗耐药后往往仍保持表达。这使其成为开发 双特异性抗体 和 CAR-T 细胞疗法的理想靶标。2026年临床共识已将其确立为复发/难治性骨髓瘤（RRMM）标准诊疗路径中的核心靶点。
生物学机制：从孤儿受体到治疗靶标
GPRC5D 的临床价值不仅在于其表达的广度，更在于其独特的空间构象特征：
- 跨膜拓扑结构： GPRC5D 具有极短的胞外 N 端和典型的 七次跨膜螺旋。这种结构使得抗体药物（如 Talquetamab）能够精准识别其暴露在胞外的环状区域，从而诱导免疫细胞（如 T 细胞）对肿瘤进行直接打击。
- 表达的独立性： 研究发现 GPRC5D 的表达水平与 BCMA 不具有相关性。即使在 BCMA 蛋白发生 双等位基因缺失 导致治疗失败的情况下，GPRC5D 往往依然处于高表达状态。
- 脱靶风险分析： 尽管 GPRC5D 在造血干细胞中不表达，但在皮肤、指甲和舌表面有微量分布。这解释了靶向该基因的疗法常伴随 皮肤剥脱 和 味觉障碍 的副作用。
针对 GPRC5D 的临床资产矩阵
| 药物/技术方案 | 药物类别 | 临床状态 (2026) |
|---|---|---|
| Talquetamab (Talvey) | GPRC5D × CD3 双抗 | FDA/NMPA 已获批；用于四线及以上 RRMM。 |
| OriCAR-017 | 抗 GPRC5D CAR-T | 在 BCMA CAR-T 耐药后的患者中展现出超 95% 的总缓解率 (ORR)。 |
| MCARH109 | 自体 CAR-T 疗法 | MSKCC 领衔研究；探索针对浆细胞恶变的最早干预。 |
诊疗策略：从“靶点选择”到“测序应用”
GPRC5D 疗法的应用标志着骨髓瘤进入了 多靶点续贯治疗 时代：
- 测序方案设计： 当前共识建议，若患者在 BCMA 靶向治疗（如 Cilta-cel）后进展，应立即评估 GPRC5D 表达情况并考虑 Talquetamab 序贯治疗。
- 特征性副反应管理： 临床需重点监测 味觉丧失（Dysgeusia）和指甲变化。针对味觉问题，建议采用小剂量激素或锌剂辅助，并加强患者的营养心理支持。
- 联合用药前景： 正在探索 GPRC5D 双抗联合 达雷妥尤单抗（Daratumumab）的一线/二线应用，旨在通过“多重打击”彻底清除残留病灶（MRD）。
关键相关概念
- BCMA： 骨髓瘤免疫治疗的首选靶点，GPRC5D 的最佳“后手”。
- Talquetamab： 全球首个针对 GPRC5D 的商业化免疫新药。
- 浆细胞： 免疫系统中产生抗体的细胞，其癌变即为多发性骨髓瘤。
- MRD 阴性： 治疗追求的最高目标，GPRC5D 靶点在清除微小残留病灶方面潜力巨大。
学术参考文献与权威点评
[1] Chari A, et al. (2022). Talquetamab, a T-Cell–Redirecting GPRC5D Bispecific Antibody for Multiple Myeloma. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[权威点评]：MonumenTAL-1 试验数据奠定了 GPRC5D 作为成熟临床靶点的地位，展示了其在重度经治患者中的惊人活性。
[2] Zhang M, et al. (2023). GPRC5D-targeted CAR-T cells for myelomas resistant to BCMA-targeted therapy. Blood.
[临床价值]：该研究证实了 GPRC5D 在克服 BCMA 逃逸机制中的核心作用，为序贯 CAR-T 治疗提供了证据。