CGT-9475
CGT-9475 是一种在研的、靶向 GPRC5D 的自体嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法。该疗法利用单链抗体（scFv）特异性识别骨髓瘤细胞表面的 GPRC5D 蛋白，并通过胞内共刺激结构域（通常为 4-1BB）和激活结构域（CD3ζ）诱导 T 细胞对肿瘤细胞的精准杀伤。CGT-9475 专门用于治疗既往接受过多种方案（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗 CD38 单抗）治疗后复发或难治的 多发性骨髓瘤（MM）。作为一种抗原无关于 BCMA 的新型疗法，它为 BCMA CAR-T 治疗失败后的患者提供了关键的补救治疗选择。
作用机制：靶向 GPRC5D 的细胞毒性攻击
CGT-9475 的药效学基础在于将 T 细胞的免疫监测功能与抗体的抗原识别能力相结合：
- 抗原识别： CAR 结构的胞外段含有针对 GPRC5D 的高亲和力单链抗体。GPRC5D 是一种七次跨膜受体，主要表达于恶性浆细胞和硬化组织（如指甲、毛发基质），在造血干细胞及其他关键器官中不表达，具有良好的靶向安全性。
- 细胞激活： 当 CAR-T 细胞结合骨髓瘤细胞表面的 GPRC5D 后，胞内 CD3ζ 信号域触发 T 细胞激活，而 4-1BB 结构域提供共刺激信号，增强 T 细胞的增殖能力和存续时间。
- 级联杀伤： 激活后的 CAR-T 细胞释放穿孔素和颗粒酶，直接诱导肿瘤细胞溶解；同时产生多种细胞因子（如 IFN-γ），招募并激活内源性免疫系统，产生协同抗肿瘤效应。
核心临床研究矩阵
| 试验编号 / 阶段 | 研究人群 | 关键客观数据 (ORR / MRD) |
|---|---|---|
| IIT 研究 | 既往多线治疗失败（含 BCMA CAR-T 经治）的 RRMM。 | ORR (客观缓解率) > 80%；在 BCMA 耐药人群中展现出强效清除能力。 |
| Phase I/II | 剂量爬坡与扩展。 | 确定了最佳回输剂量；MRD (微小残留病灶) 阴性率 表现优异。 |
诊疗策略：从回输到全病程监护
CGT-9475 的临床管理侧重于平衡强效的抗肿瘤反应与细胞疗法特有的副作用：
- 细胞因子释放综合征 (CRS) 管理： CRS 是最常见的副作用。临床建议密切监测体温及血压，及时应用 托珠单抗（Tocilizumab）和糖皮质激素进行干预。
- 靶向相关皮肤毒性： 由于 GPRC5D 在指甲和皮肤角质层有微量表达，患者可能出现 指甲营养不良 或皮疹。需提前告知患者，并由皮肤科协同处理。
- 桥接治疗策略： 在 CAR-T 制备期间，应根据病情选择合适的桥接化疗，以控制疾病负荷，确保回输时患者处于较好的身体状态。
- 神经毒性 (ICANS) 监控： 需定期进行“ICE 评分”评估，警惕迟发性神经系统不良反应。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Smith EL, et al. (2019). GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with chimeric antigen receptor T cells. Science Translational Medicine.[Academic Review]
[权威点评]：该研究奠定了 GPRC5D 作为多发性骨髓瘤免疫治疗靶点的生物学基础。
[2] Cohen AD, et al. (2023). GPRC5D-targeted therapies for multiple myeloma: CAR T cells and bispecific antibodies. Blood.
[专家评价]：CGT-9475 类疗法在解决 BCMA 耐药性方面展现了不可替代的临床价值。