Targretin
塔格雷廷(Targretin)，通用名为贝沙罗汀(Bexarotene)**，研发代码为**LGD1069，是一种人工合成的高选择性类维生素X受体（RXR）激动剂。作为“**再醇类**”（Rexinoids）药物的代表，它与传统的维甲酸类药物（结合 RAR）不同，能特异性激活 RXR 亚型（$\alpha, \beta, \gamma$），通过诱导细胞周期阻滞和凋亡发挥抗肿瘤作用。该药是 2026 年临床共识中针对 皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL，尤其是 蕈样肉芽肿）的核心二线及以上口服疗法，其独特的代谢管理方案（血脂与甲状腺监测）是临床应用的重点。
分子机制：选择性核受体协同激活
塔格雷廷通过精准干预核受体信号转录通路发挥抗肿瘤作用，其核心机制包括：
- RXR 亚型专一性结合： 贝沙罗汀对 RXR 家族（$\alpha, \beta, \gamma$）具有极高亲和力，且不直接结合 RAR（类维生素 A 受体）。RXR 作为核受体网络中的“十字路口”，能与多种核受体形成 异源二聚体（如 RXR-RAR, RXR-PPAR, RXR-VDR）。
- 转录程序重编程： 结合后诱导受体构象改变，促进共激活因子招募，从而激活控制细胞分化和生长的靶基因。在恶性 T 细胞中，这一过程可导致 G1期细胞周期阻滞 并启动 Caspase 依赖的凋亡。
- 抑制趋化因子受体： 研究表明该药可降低 T 细胞表面 CCR4 等趋化受体的表达，从而阻断恶性淋巴细胞向皮肤皮肤组织浸润。
核心临床研究矩阵
| 试验名称 | 人群/方案 | 关键客观缓解指标 (ORR) |
|---|---|---|
| Duvic Study | 难治性晚期 CTCL (口服 300mg/m²)。 | ORR 达 45% - 54%；确立了口服给药在晚期 CTCL 患者中的标准地位。 |
| Phase III Gel Trial | 早期 MF 受者 (1% 凝胶局部给药)。 | 局部 ORR 达 63%；为皮肤局灶性病变患者提供了非系统性治疗的选择。 |
| Comb-Therapy | 联合光动力疗法或干扰素。 | 显示出显著的协同效应，通过不同机制联合进一步提高了患者的 缓解持续时间。 |
诊疗策略：多学科协同与代谢安全性管理
塔格雷廷的应用必须伴随严密的“代谢风险前置干预”方案：
- 脂质代谢调控： 几乎所有患者均会出现 高甘油三酯血症。治疗前应启动 非诺贝特 等降脂药。注意：严禁联合使用吉非罗齐（Gemfibrozil），因其可导致贝沙罗汀血药浓度急剧升高。
- 中枢性甲功减退： 贝沙罗汀可抑制 TSH 的表达。临床建议在启动治疗的同时，预防性补充低剂量 左旋甲状腺素，以维持游离 T4 水平，减轻疲劳副反应。
- 育龄期安全性： 塔格雷廷具有极强的 致畸性（X级）。女性患者在治疗前、治疗中及停药后一个月内必须严格执行至少两种可靠的避孕措施。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Duvic M, et al. (2001). Phase II and III Clinical Trial of Oral Bexarotene in Patients with Refractory Cutaneous T-Cell Lymphoma. Journal of Clinical Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：该项具有里程碑意义的研究证实了贝沙罗汀在重度经治 CTCL 患者中的显著疗效。
[2] Mangelsdorf DJ, et al. (1992). Characterization of Retinoid X Receptor binding and transcriptional activation. Nature.
[学术点评]：揭示了 RXR 在核受体信号传导中的独特中心地位，为后续再醇类药物研发奠定了理论基石。