全反式维甲酸
全反式维甲酸（ATRA，商品名：维甲脂 / Vesanoid）是维生素 A 的一种活性代谢形式，属于第一代类维生素 A 化合物。ATRA 通过结合核受体 RARA，调节涉及细胞增殖和分化的基因转录。临床上，ATRA 是治疗 急性早幼粒细胞白血病 (APL) 的基石药物。它能诱导携带 PML-RARA 融合基因的白血病细胞跨越分化障碍，成熟为功能正常的中性粒细胞。在 2025 年的全球共识中，ATRA 联合 三氧化二砷 的“去化疗”双诱导方案已成为低/中危 APL 患者的一线根治标准。
分子机制：开启“分化闸门”
ATRA 的核心作用在于纠正 APL 中被融合蛋白锁定的转录抑制状态：
- 构象重塑： 药理剂量的 ATRA 直接结合 PML-RARA 融合蛋白中的 RARA 部分，诱导其构象由抑制状态转变为激活状态。这促使共抑制因子（如 HDACs）脱落，募集共激活因子。
- 靶向降解： ATRA 诱导融合蛋白发生泛素化修饰，协同 三氧化二砷 触发融合蛋白通过溶酶体及蛋白酶体途径进行深度降解，从而彻底消除肿瘤驱动力。
- 核体修复： 随着融合蛋白的清除，正常的 PML核体 结构得以重建，恢复了细胞对凋亡信号的敏感性和正常的转录调控。
- 诱导终末成熟： 在转录程序重启后，早幼粒细胞重新获得成熟能力，分化为寿命有限的中性粒细胞，通过这种非杀伤性的方式清除肿瘤负荷。
临床景观：APL 治愈模式的演进
| 治疗阶段 | 推荐方案 (2025 共识) | 临床目标 |
|---|---|---|
| 诱导治疗 | ATRA + 三氧化二砷 (不含化疗)。 | 迅速纠正凝血功能障碍，达到形态学完全缓解 (CR)。 |
| 巩固治疗 | 间歇性 ATRA 联合三氧化二砷输注。 | 清除 MRD，实现分子学缓解。 |
| 特殊人群 (高危) | ATRA + 三氧化二砷 + 少量蒽环类化疗。 | 针对白细胞基数极高患者，预防分化综合征。 |
治疗管理：分化综合征与凝血保障
- 分化综合征 (DS) 预警： 由于大量中性粒细胞成熟引起的细胞因子风暴。表现为发热、呼吸困难、肺部浸润。2025 管理标准： 预防性给予地塞米松，严密监测白细胞计数。
- 凝血风暴： APL 初诊期极易发生弥散性血管内凝血 (DIC)。ATRA 给药需在确诊或高度怀疑 APL 后立即开始（甚至在基因结果出来前），以降低早期出血死亡率。
- 耐药突变： 极少数复发患者可能出现 RARA 配体结合域突变。此时需评估三氧化二砷的挽救效力。
关键关联概念
- PML-RARA： ATRA 作用的核心分子靶标。
- 分化诱导： ATRA 引发的关键生物学效应。
- 三氧化二砷： 与 ATRA 具有强大协同作用的“黄金搭档”。
- 分化综合征： 治疗过程中的头号风险事件。
- RARA： 正常的维甲酸受体，ATRA 的生理伴侣。
学术参考文献与权威点评
[1] Huang ME, et al. (1988). Use of all-trans retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood.
【学术点评】： 分化诱导疗法的里程碑。该研究首次在临床上证实了 ATRA 可以诱导 APL 患者体内的原始细胞分化成熟，彻底改变了白血病只能依靠毒性化疗的传统模式。
[2] Lo-Coco F, et al. (2013). Retinoic acid and arsenic trioxide for potentially curable acute promyelocytic leukemia. New England Journal of Medicine.
【学术点评】： 奠定了“去化疗”治疗标准。该研究证明了对于中低危 APL 患者，ATRA 联合三氧化二砷的疗效优于传统的 ATRA 联合化疗，显著降低了毒副作用。
[3] de Thé H, et al. (2017). Acute promyelocytic leukaemia: a paradigm for differentiation therapy. Nature Reviews Cancer.
【学术点评】： 机制研究的巅峰综述。详述了 ATRA 诱导 PML-RARA 降解的分子生物学逻辑，并提出了通过靶向致癌蛋白清除肿瘤干细胞的宏观理论框架。