Bexarotene
贝沙罗汀(Bexarotene)，商品名为塔格雷廷(Targretin)**，研发代码为**LGD1069，是一种人工合成的、强效且高度选择性的类维生素X受体（RXR）激动剂，被称为“**再醇类**”（Rexinoids）。与传统结合 RAR 受体的全反式维甲酸（ATRA）不同，贝沙罗汀特异性结合 RXR 亚型（$\alpha, \beta, \gamma$），通过诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞及分化发挥抗肿瘤作用。该药是全球首个获批用于治疗 皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL，特别是 蕈样肉芽肿）的口服选择性维甲酸类药物，也是目前针对难治性皮肤淋巴瘤的标准二线及后续疗法。
分子机制：选择性受体激活与转录调控
贝沙罗汀的抗肿瘤活性依赖于其对 **类维生素X受体**（RXR）的精准靶向，其机理可概括为以下三个层面：
- 选择性 RXR 结合： 不同于全反式维甲酸（ATRA）结合 RAR，贝沙罗汀对 RXR 的亲和力比 RAR 高 100 倍以上。RXR 作为核受体家族的“主调控因子”，能与其他多种核受体（如 RAR、PPAR、VDR、TR）形成 异源二聚体。
- 转录通路激活： 结合后，贝沙罗汀诱导 RXR 构象改变，招募共激活因子并释放共抑制因子，从而激活调控细胞分化、生长停滞及凋亡的关键基因转录通路。
- 抑制肿瘤细胞归巢： 在 CTCL 中，贝沙罗汀可下调肿瘤淋巴细胞表面趋化因子受体（如 CCR4）的表达，从而抑制恶性 T 细胞向皮肤组织的迁移和聚集。
核心临床研究矩阵
| 试验名称 | 人群/方案 | 关键指标（ORR/安全性） |
|---|---|---|
| Duvic et al. (Phase II/III) | 难治性 CTCL (口服 300mg/m²)。 | 总体缓解率 (ORR) 达 45%-54%；确立了口服给药作为难治性皮肤受累的标准方案。 |
| Bexarotene Gel Study | 早期局灶性 CTCL (1% 凝胶)。 | 局部给药缓解率达 63%；为早期轻症患者提供了非系统性化疗的选择。 |
| FLASH Study | 贝沙罗汀联合光动力疗法。 | 显示出显著的协同增效作用，提高了深度缓解率。 |
诊疗策略：多学科协作与代谢风险管理
贝沙罗汀的应用需严格遵循“先行代谢干预、全程监测管理”的原则：
- 血脂管理方案： 贝沙罗汀诱导的 高三妥脂血症 极度常见（发生率 >70%）。治疗前 2-4 周需启动 非诺贝特 等降脂药物预防，严禁使用吉非罗齐（因其可显著增加贝沙罗汀血药浓度）。
- 中枢性甲功减退补偿： 贝沙罗汀可抑制 TSH 转录。所有患者通常需预防性补充 左旋甲状腺素，以维持游离 T4 在正常范围，防止乏力等症状加重。
- 个体化剂量滴定： 临床指南建议根据耐受性动态调整剂量。若三妥脂 >400 mg/dL，应减量或暂停用药，待血脂降至安全阈值后再行恢复。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Duvic M, et al. (2001). Phase II and III Clinical Trial of Oral Bexarotene in Patients with Refractory Cutaneous T-Cell Lymphoma. Journal of Clinical Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：该研究奠定了贝沙罗汀在全球范围内获批治疗难治性 CTCL 的科学基础。
[2] Mangelsdorf DJ, et al. (1992). Characterization of Retinoid X Receptor binding and transcriptional activation. Nature.
[学术点评]：揭示了 RXR 作为多种核受体信号汇聚点的分子本质，为再醇类药物的研发提供了理论蓝图。