Abequolixron
Abequolixron（研发代码 RGX-202）是一款由 Inspirna 研发的高度选择性口服小分子 SLC6A8 抑制剂。作为一种创新的 肿瘤代谢 调节剂，它通过特异性结合肌酸转运蛋白（SLC6A8），阻断肿瘤细胞从细胞外环境摄取 肌酸。由于肌酸是肿瘤细胞（特别是结直肠癌肝转移灶）维持高水平 ATP 产生的关键底物，Abequolixron 能够通过切断能量供应来抑制肿瘤生长。目前，Abequolixron 主要在联合 mFOLFOX6 及 贝伐珠单抗 的方案中进行针对 晚期结直肠癌 的临床评估，是当前 精准医疗 领域针对代谢脆弱点进行打击的前沿代表。
分子机制：阻断肌酸通路的代谢“咽喉”
Abequolixron 的抗肿瘤机制根植于肿瘤细胞对特定营养物质的极度依赖性。在 RAS 或 BRAF 突变的结直肠癌中，肿瘤细胞通过上调 CKB（脑型肌酸激酶）并大量分泌肌酸，构建了一个胞外肌酸池。
- SLC6A8 靶向阻断：肿瘤细胞必须通过 SLC6A8 转运蛋白将胞外肌酸摄入细胞内，以维持 磷酸肌酸 的循环。Abequolixron 通过与 SLC6A8 的高效结合，切断了这一唯一的摄入通道。
- 能量枯竭效应：一旦肌酸供应中断，肿瘤细胞内用于快速合成 ATP 的磷酸肌酸储备迅速耗尽，导致 氧化应激 增加及严重的能量代谢障碍，最终诱导 细胞凋亡。
- 微环境重塑：由于肌酸代谢还与 免疫细胞 的极化有关，Abequolixron 的抑制作用可能协同增强了 T细胞 在结直肠癌肝转移微环境中的浸润效率。
临床研究矩阵：针对晚期结直肠癌的评估
| 研究项目 | 联合方案 | 关键数据发现 (截止 2025) |
|---|---|---|
| RGX-202-001 | 单药或联合 贝伐珠单抗 | 在多线经治的 结直肠癌 患者中展现出良好的安全性，并观察到疾病稳定（SD）。 |
| 二线联合研究 | 联合 mFOLFOX6 + 贝伐珠单抗 | 初步 ORR 优于历史化疗组。研究提示对于 KRAS 突变亚型患者获益显著。 |
| 安全性特征 | 耐受性极佳，主要 AE 为轻度消化道反应，未观察到显著的 血液学毒性。 |
诊疗策略：代谢靶向与生物标志物筛选
Abequolixron 的开发路径标志着结直肠癌从单纯的抗增殖治疗向 能量代谢调节 的转变：
- 精准亚型识别：临床研究建议重点评估伴有 KRAS/NRAS 突变且 CKB 蛋白高表达的患者。这类患者的肌酸依赖性最强，对 Abequolixron 的敏感性最高。
- 联合增敏作用：Abequolixron 能够与 5-FU 等常规化疗药物产生代谢协同效应，通过降低胞内能量阈值，使化疗诱导的 DNA 损伤更难修复。
- 监测代谢反应：由于该药物的作用机制独特，未来的诊疗中可能通过 C-肌酸 PET/CT 影像技术动态监测肿瘤内肌酸摄取的变化，作为早期的 疗效预测 指标。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Loo JM, et al. (2025). SLC6A8-mediated creatine uptake is a metabolic bottleneck for metastatic colon cancer. Cell Metabolism.
[权威点评]：该研究奠定了 Abequolixron 开发的生物学基石，首次证明了抑制肌酸摄取在转移性结直肠癌中的治疗价值。
[2] Inspirna Pipeline Update. (2025). Phase Ib results of RGX-202 (Abequolixron) in combination with chemotherapy in patients with KRAS-mutant CRC. ASCO GI Symposium 2025.[Academic Review]
[学术点评]：临床数据初步验证了 Abequolixron 的安全性和在特定突变人群中的初步临床响应。