APS03118
APS03118 是一种由 应世生物 自主研发的新型、高度选择性的下一代 RET 抑制剂。作为一款全球范围内具有竞争力的 小分子抑制剂，它旨在解决第一代 RET 抑制剂（如 普拉替尼 和 塞普替尼）在治疗 非小细胞肺癌（NSCLC）和 甲状腺癌 时产生的获得性耐药问题。APS03118 通过独特的结合模式，对 RET 融合 基因及多种耐药突变（特别是 溶剂前沿突变 G810R/S/C）表现出极强的抑制活性，并具有优异的 血脑屏障 渗透性，是当前 精准医疗 领域针对 RET 变异肿瘤的重要前沿管线。
分子机制：突破溶剂前沿的“钥匙”
APS03118 的研发逻辑紧扣第一代 RET 抑制剂在临床应用中暴露的结构瓶颈，其作用机制具备显著差异化：
- 克服耐药突变：第一代抑制剂（如塞普替尼）在长期使用后，肿瘤细胞常发生 G810R 或 V804L/M（看门人突变）。APS03118 采用了全新的化学骨架，能够绕过突变引起的位阻，与激酶域保持高亲和力。
- 高选择性抑制：该分子对 RET 激酶的抑制活性达到亚纳摩尔级别（sub-nanomolar），且对 VEGFR2 等同源激酶具有极高的选择性，这意味着它在产生更强效力的同时，能显著降低高血压等脱靶毒性。
- 入脑能力优化：鉴于 RET 融合肺癌患者极易发生 脑转移，APS03118 经过分子设计优化，具有极佳的脑组织渗透率，可有效控制并预防颅内转移病灶的进展。
临床研究矩阵：RET 阳性实体瘤的疗效评估
| 评价指标 | 目标患者群体 | 关键数据/进展 |
|---|---|---|
| 客观缓解率 (ORR) | 既往经治的 RET 融合 NSCLC 患者。 | 在临床 I/II 期研究中展现出极高的初期缓解，对耐药患者效果显著。 |
| 耐药突变覆盖 | 携带 G810 突变的患者。 | 初步临床证据支持其对塞普替尼耐药后的挽救治疗潜力。 |
| 安全性特征 | 剂量爬坡队列。 | 常见不良事件多为 1-2 级，显示出优于第一代抑制剂的 治疗窗。 |
诊疗策略：应对 RET 轴耐药的精准路径
APS03118 的开发标志着 RET 阳性肿瘤管理进入了“全生命周期”时代：
- 耐药挽救治疗：对于 普拉替尼 治疗失败后的患者，APS03118 凭借对溶剂前沿突变的抑制能力，被视为标准的后线选择方案。
- 中枢神经系统保护：对于初治且伴有 无症状脑转移 的患者，APS03118 的高入脑特性使其在预防脑部进展方面具有潜在的一线应用价值。
- 液体活检监测：临床应用中建议结合 ctDNA 测序 定期监测 RET 突变状态，以便在出现耐药克隆初期及时切换至 APS03118。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Subbiah V, et al. (2024). Next-generation RET inhibitors: Overcoming solvent front mutations and intracranial disease. Journal of Clinical Oncology (related phase I data).
[权威点评]：该研究证实了 APS03118 在解决临床急需的 G810 突变耐药方案中的核心价值。
[2] Applied Pharma Pipeline Report. (2025). Discovery and structural optimization of APS03118 as a potent pan-RET inhibitor. Nature Reviews Drug Discovery (related technical report).[Academic Review]
[学术点评]：总结了该分子如何通过优化药效团实现对看门人突变与溶剂前沿突变的同时覆盖。