Pelabresib
Pelabresib（研发代码为 CPI-0610）是一种在研的小分子 BET抑制剂（溴结构域和额外末端蛋白抑制剂），由 MorphoSys 开发（该公司于 2024 年被 诺华 收购）。该药物通过表观遗传调节机制，靶向抑制 BET蛋白（如 BRD4），从而下调与 骨髓纤维化（MF）病理进程密切相关的促炎和促纤维化基因表达。Pelabresib 的核心临床价值在于其与 JAK抑制剂（如 芦可替尼）的联合应用，旨在通过双重途径改善患者的脾脏肿大症状、骨髓纤维化分级以及系统性炎症症状。
分子机制：表观遗传调节与基因转录抑制
Pelabresib 通过竞争性结合 BET蛋白 的溴结构域，阻断其识别组蛋白上的乙酰化赖氨酸位点，从而产生深层的转录调控作用：
- 抑制促炎因子：通过抑制 BRD4 在 NF-κB 响应元件上的结合，显著下调 IL-6、IL-8 等促炎因子的转录，改善 骨髓纤维化 患者的全身症状。
- 调节巨核细胞分化：骨髓纤维化中存在异常的巨核细胞增生。Pelabresib 能够修正巨核细胞的成熟过程，减少其分泌 TGF-β（一种关键的促纤维化因子）。
- 抑制 MYC 表达：BET抑制剂 是已知的强效 MYC 抑制手段，通过减少 MYC 驱动的细胞增殖信号，协同增强 JAK抑制剂 的疗效。
- 修正骨髓微环境：长期应用可能通过减少胶原沉积，诱导 骨髓纤维化 分级的病理学逆转。
核心临床研究：MANIFEST 系列研究
| 研究阶段 | MANIFEST-2 关键结果 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 联合方案 | Pelabresib + 芦可替尼 | 针对初治 骨髓纤维化 患者的一线组合。 |
| 脾脏缩小 (SVR35) | 显著优于单药组 (p<0.001) | 证明了该联合方案在物理缩瘤方面的卓越优势。 |
| 症状改善 (TSS50) | 具有临床意义的改善趋势 | 显著降低疲劳、盗汗及骨痛等系统性负担。 |
| 安全性观察 | 主要为 贫血 和 血小板减少，通过剂量调整可控。 |
诊疗策略：从症状控制到疾病修饰
Pelabresib 的引入代表了 骨髓纤维化 治疗从单一通路阻断向多维度联合干预的转变：
- 一线联合首选：针对高危初治患者，Pelabresib 联合 芦可替尼 有望获得比传统单药更深度的缓解，特别是 SVR35 的提升。
- 病理逆转探索：临床关注该药是否能通过长期抑制 BET蛋白 驱动的促纤维化信号，实现 骨髓纤维化 分级的组织学逆转。
- 贫血 管理：由于 BET抑制剂 可能对红系造血产生一过性抑制，临床应用时需密切监测血红蛋白水平，并可能与 罗特西普 等促红素类药物协同。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Harrison CN, et al. (2024). Pelabresib in combination with ruxolitinib for Janus kinase inhibitor-naïve myelofibrosis (MANIFEST-2): a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet Haematology.
[权威点评]：MANIFEST-2 结果确立了 Pelabresib 作为首个在三期临床中证明能显著增强 JAK 抑制剂脾脏缓解率的 BET 抑制剂。
[2] Mascarenhas J, et al. (2025). Epigenetic targeting in myeloproliferative neoplasms: The role of BET inhibition. Blood Reviews.[Academic Review]
[学术点评]：该综述解析了 Pelabresib 如何通过靶向 巨核细胞 发育来逆转 骨髓纤维化 进程的分子逻辑。