Talquetamab
塔奎单抗（Talquetamab），商品名为 泰立唯（Talvey**），研发代码为 **JNJ-64407564，是由强生（Johnson & Johnson）开发的一种全球首创、人源化 GPRC5D/CD3双特异性抗体。该药通过同时结合 T 细胞表面的 CD3 受体和恶性浆细胞表面的 GPRC5D（G蛋白偶联受体C组5家族成员D），重定向并激活 T 细胞以杀伤肿瘤细胞。作为首个针对非 BCMA 靶点的骨髓瘤双抗，塔奎单抗在治疗 复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）中展现了突破性疗效，特别是在 BCMA 靶向治疗失败后的挽救治疗中具有不可替代的临床价值。
分子机制：突破 BCMA 耐药的第二战场
塔奎单抗通过 T细胞重定向 技术，在恶性浆细胞与效应 T 细胞间构建桥梁。其作用特征包括：
- GPRC5D 靶点选择： GPRC5D 是一种高度特异性表达于浆细胞和硬角化组织（如皮肤、指甲、舌乳头）的孤儿受体。由于其表达不依赖于 BCMA，塔奎单抗能有效清除那些因 BCMA 下调或丢失而产生的耐药克隆。
- 双特异性桥接： 药物的一端结合 CD3，另一端结合 GPRC5D。这种结合绕过了 MHC 限制，直接激活 T 细胞释放 穿孔素 和颗粒酶，导致肿瘤细胞溶解。
- 非血液学毒性特征： 由于 GPRC5D 在硬角化组织中有表达，塔奎单抗具有独特的副作用图谱，如味觉障碍、指甲变化和皮肤干燥。
核心临床研究与数据矩阵 (MonumenTAL-1)
| 治疗线次/剂量 | 患者特征 | 关键指标获益 (ORR/CR) |
|---|---|---|
| 0.4 mg/kg (QW) | 既往接受过 4 线及以上治疗的 RRMM。 | 总缓解率 (ORR) 达 74.1%；缓解持续时间长，安全性良好。 |
| BCMA 经治亚组 | 既往接受过 CAR-T 或 BCMA 双抗治疗失败者。 | ORR 仍高达 72%；证明了靶点轮替策略在临床中的卓越有效性。 |
| 安全性特征 | 全周期监测队列。 | CRS 主要为 1-2 级；ICANS 罕见；皮肤/指甲毒性多为 1-2 级。 |
诊疗策略：阶梯给药与角化组织管理
塔奎单抗的应用在 2026 年强调了“跨靶点序贯与生活质量平衡”：
- 阶梯式剂量递增： 与 BCMA 双抗类似，塔奎单抗需通过 0.01 mg/kg 和 0.06 mg/kg 的阶梯剂量来降低急性 CRS 的发生强度。
- 口腔与皮肤护理： 针对 味觉障碍（Dysgeusia）和口干，建议患者增加口腔润滑并定期评估营养状态。针对皮肤干燥和指甲松动，需配合局部润肤剂及强化角质护理。
- 精准序贯逻辑： 2026 年 NCCN 指南建议，在 BCMA CAR-T（如西达基奥仑赛）复发后，应优先考虑塔奎单抗，以利用不同的杀伤机制实现二次深度缓解。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Chari A, et al. (2022/2023 update). Talquetamab, a T-Cell–Redirection Receptor Tyrosine Kinase–like Orphan Receptor 1 Antibody, in Myeloma. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：MonumenTAL-1 研究首次证实了 GPRC5D 靶向药物在多线耐药患者中的临床突破。
[2] Schinke C, et al. (2025). GPRC5D-targeted therapies: Navigating the next frontier in Multiple Myeloma. The Lancet Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：塔奎单抗的上市标志着骨髓瘤免疫治疗正式进入“多靶点轮替”时代。