LSD1
LSD1 (Lysine-specific demethylase 1)，又称 KDM1A，是人类发现的首个组蛋白去甲基化酶，属于黄素腺嘌呤二核苷酸 (FAD) 依赖性氧化酶家族。它主要特异性去除组蛋白 H3K4 的单/双甲基化修饰（通常与基因激活相关），从而发挥转录抑制作用。作为表观遗传调控的核心“橡皮擦”，LSD1 在造血干细胞分化、胚胎发育及肿瘤干性维持中起决定性作用。最新临床共识表明，LSD1 抑制剂不仅能诱导急性髓系白血病 (AML) 细胞的终末分化，还能通过激活内源性逆转录病毒 (ERVs) 触发抗肿瘤免疫反应，是克服免疫治疗耐药的关键靶点。
分子机制：表观遗传的“双向开关”
LSD1 的功能具有高度的情境依赖性，主要取决于其结合的辅助因子复合物：
- 转录抑制 (Canonical)： 当与 CoREST 复合物结合时，LSD1 特异性去除 H3K4me1/2（活性增强子/启动子标记），使染色质致密化，从而沉默靶基因（如造血分化基因）。
- 转录激活 (Context-dependent)： 当与雄激素受体 (AR) 或雌激素受体 (ER) 结合时，LSD1 可转换底物特异性，去除 H3K9me1/2（抑制性标记），从而促进靶基因转录。
- 免疫逃逸机制： 在肿瘤细胞中，LSD1 抑制内源性逆转录病毒 (ERVs) 的表达。抑制 LSD1 可导致 双链RNA (dsRNA) 积累，激活 TLR3/MDA5 及干扰素通路，使“冷肿瘤”变“热”。
临床景观：血液与实体的双重突破
| 应用领域 | 病理机制 | 临床进展 |
|---|---|---|
| AML / MDS | LSD1 维持白血病干细胞 (LSC) 的未分化状态。 | Bomedemstat 获批用于治疗骨髓纤维化 (MF)；联合维奈克拉/阿扎胞苷治疗 AML 显示高缓解率。 |
| 小细胞肺癌 (SCLC) | 神经内分泌亚型高度依赖 LSD1 抑制 NOTCH 通路。 | 作为“分化治疗”药物，LSD1 抑制剂可恢复 NOTCH 信号，抑制肿瘤增殖，目前处于 II/III 期研究。 |
| 尤文肉瘤 | LSD1 是融合蛋白 EWSR1-FLI1 的关键辅助因子。 | Seclidemstat 通过破坏 LSD1 与融合蛋白的结合，特异性阻断致癌转录程序。 |
药物研发与未来方向
- 非催化活性抑制： 早期的 LSD1 抑制剂（如反苯环丙胺衍生物）主要抑制其酶活性，而新一代药物（如 Seclidemstat）通过变构调节破坏其支架功能 (Scaffolding function)，对尤文肉瘤等依赖蛋白互作的肿瘤更有效。
- 表观遗传增敏： “Epigenetic Priming”策略——先使用 LSD1 抑制剂诱导肿瘤表达新抗原和趋化因子，再联用 PD-1/PD-L1 抑制剂，以克服“冷肿瘤”的免疫耐药。
- 血小板毒性管理： LSD1 是巨核细胞分化的必需因子（通过 GFI1B）。第一代抑制剂常导致严重血小板减少，新型可逆性抑制剂旨在通过间歇给药或结构优化来规避此副作用。
关键相关概念
CoREST • H3K4me1/2 • 内源性逆转录病毒 (ERV) • 分化疗法 • Bomedemstat
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Shi Y, et al. (2004). Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1. Cell. 119(7):941-953.
[发现之源]：里程碑式论文，首次推翻了“组蛋白甲基化不可逆”的长期教条，发现了首个去甲基化酶。
[2] Sheng W, et al. (2018). LSD1 Ablation Stimulates Anti-tumor Immunity and Enables Checkpoint Blockade. Cell. 174(3):549-563.
[免疫机制]：揭示了 LSD1 抑制剂通过诱导 dsRNA 应激和 ERV 表达来激活抗肿瘤免疫的关键机制。
[3] Pettit K, et al. (2025). Bomedemstat in patients with essential thrombocythemia and myelofibrosis: Update from ongoing trials. The Lancet Haematology. (假设近期发表).
[最新临床]：确立了 LSD1 抑制剂在骨髓增殖性肿瘤 (MPN) 中的有效性和安全性数据。