C-Met
c-Met（亦称为 MET 或肝细胞生长因子受体）是一种具有高亲和力的跨膜受体酪氨酸激酶 (RTK)，由位于 7 号染色体的 MET 原癌基因编码。其唯一已知的配体是 HGF (肝细胞生长因子)。在生理状态下，c-Met 介导胚胎发育、伤口愈合及组织再生中的“侵袭性生长”程序；在病理状态下，它是导致癌症转移和耐药的核心驱动力。临床上，MET 14 外显子跳跃突变是由于剪接位点变异导致受体降解受阻，已成为非小细胞肺癌 (NSCLC) 的重要靶点；同时，MET 基因扩增也是 EGFR-TKI 治疗后获得性耐药的最常见机制之一。
分子致病机制：降解逃逸与信号放大
c-Met 信号通路的异常激活通常通过三种机制实现：基因突变、基因扩增或蛋白过表达。其中，“降解逃逸”机制最为独特：
- 正常负反馈： 在正常细胞中，c-Met 激活后，其近膜结构域（Juxtamembrane Domain，由第 14 外显子编码）上的 Y1003 位点会被磷酸化，招募 E3 泛素连接酶 c-Cbl，导致受体泛素化并被溶酶体降解。
- METex14 跳跃突变： 基因组变异导致 mRNA 剪接时第 14 外显子被“跳过”丢失。产生的截短蛋白缺乏 Y1003 结合位点，无法被 c-Cbl 识别降解。c-Met 因此在细胞表面持续积聚，引发下游 RAS-MAPK 和 PI3K-AKT 通路的持续性强激活。
- 旁路激活 (Bypass Signaling)： 在 EGFR 突变肺癌中，肿瘤细胞通过扩增 MET 基因，利用 c-Met/ErbB3 异源二聚体激活下游 PI3K 通路，从而绕过 EGFR 抑制剂的阻断作用。
临床景观：驱动突变与耐药机制
| 变异类型 | 相关癌种 | 临床特征 |
|---|---|---|
| METex14 跳跃 | NSCLC (3-4%) 肺肉瘤样癌 (~20-30%) |
独立致癌驱动因子，多见于高龄患者，预后较差，对免疫治疗反应一般。 |
| MET 扩增 | NSCLC (EGFR-TKI 耐药后) 胃癌/食管胃结合部癌 |
奥希替尼耐药的主要机制之一（约 15-20%）。需区分局灶性扩增与多体性。 |
| 激酶域突变 | 遗传性乳头状肾癌 (HPRC) | 生殖系突变导致 c-Met 组成性激活，具有家族遗传倾向。 |
精准治疗策略
- Ib 型高选择性抑制剂： Capmatinib (卡马替尼)、Tepotinib (特泊替尼) 和 Savolitinib (赛沃替尼) 是目前治疗 METex14 突变 NSCLC 的一线标准药物，具有极高的激酶选择性和血脑屏障透过率。
- 双特异性抗体： Amivantamab (EGFR/c-Met 双抗) 通过同时阻断 EGFR 和 c-Met 信号并诱导受体降解，已获批用于治疗 EGFR 20外显子插入突变及奥希替尼耐药后的患者。
- 抗体偶联药物 (ADC)： 针对 c-Met 过表达实体瘤（如胃癌、NSCLC），靶向 c-Met 的 ADC 药物（如 Telisotuzumab vedotin）通过内吞作用递送细胞毒素，正在成为新的治疗选择。
关键相关概念
METex14 Skipping • HGF • c-Cbl • 旁路耐药 • HPRC
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Drilon A, et al. (2020). Targeting MET Exon 14 Skipping in Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM). 383:59-67.
[里程碑]：GEOMETRY mono-1 研究，确立了卡马替尼在 METex14 突变肺癌中的高效性。
[2] Paik PK, et al. (2020). Tepotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. New England Journal of Medicine (NEJM). 383:931-943.
[关键临床]：VISION 研究，验证了口服特泊替尼的临床获益，推动了该类药物的获批。
[3] Engelman JA, et al. (2007). MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science. 316(5827):1039-43.
[机制奠基]：首次阐明了 MET 扩增作为 EGFR-TKI 获得性耐药机制的分子基础。