Erdafitinib
厄达替尼 (Erdafitinib)，商品名为 Balversa，是由 强生 (J&J) 旗下 杨森制药 研发的一种强效、口服、选择性 泛FGFR抑制剂。作为全球首个获批用于治疗携带特定 FGFR基因改变 的晚期 尿路上皮癌 (mUC) 的靶向药物，它能高亲和力地结合并抑制 FGFR1-4 的激酶活性。临床研究证明，对于接受铂类化疗后进展且携带 FGFR3 或 FGFR2 突变/融合的患者，厄达替尼 显着提高了客观缓解率并延长了生存期。其获益不仅标志着膀胱癌精准治疗的重大突破，也确立了 血清磷酸盐 水平作为 药理学活性 监测指标的临床范式。
分子机制：全通路 FGFR 激酶抑制
厄达替尼 通过高度选择性地与 成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 结合，发挥其抗肿瘤活性：
- ATP 竞争性抑制： 该药物与 FGFR1-4 的激酶结构域结合，阻断受体自磷酸化及下游信号通路的激活，包括 RAS/MAPK、PI3K/AKT 和 PLCγ 轴线。
- 针对特定变异： 厄达替尼对 FGFR3 和 FGFR2 的激活突变（如 S249C, Y373C）及基因融合（如 FGFR3-TACC3）具有极强的抑制效力，这些变异是驱动尿路上皮癌进展的核心因素。
- 钙磷代谢干预： 由于 FGFR 在肾脏近端小管调节磷酸盐重吸收中起关键作用，抑制 FGFR 会导致 高磷血症。临床上，磷酸盐水平升高被视为药物达到有效治疗浓度的 替代生物标志物。
核心临床研究与应答获益
| 试验名称/方案 | 人群背景 | 关键发现 (ORR/OS) |
|---|---|---|
| BLC2001 | 含铂化疗进展后的 FGFR 变异 mUC。 | 客观缓解率 (ORR) 达 40%；中位 OS 为 13.8 个月。奠定 FDA 加速批准基础。 |
| THOR 研究 (Cohort 1) | 对比二线化疗 (紫杉烷/长春氟宁)。 | 死亡风险降低 36%；中位 OS 显着优于化疗组 (12.1 vs 7.8月)。确立其全批状态。 |
| 安全性特征 | 汇总安全性数据。 | 主要的级别 3/4 AE 为 口干、指甲营养不良；需严格警惕 中心性浆液性脉络膜视网膜病变。 |
诊疗策略：动态剂量调整与多学科协作
厄达替尼 的临床应用强调“剂量递增策略与特异性毒性管控”：
- 血磷驱动的剂量调节： 初始剂量为 8mg QD。若给药 14-21 天后血清 磷酸盐 水平未达 5.5 mg/dL 且无严重副反应，应滴定增至 9mg QD 以确保最佳疗效。
- 眼科风险全程监控： 治疗前及治疗期间需由眼科医生定期进行 光学相干断层扫描 (OCT)。一旦确诊发生 CSR，必须暂停给药直至症状缓解。
- 皮肤与粘膜护理： 针对 手足综合征 及严重的指甲分离，建议患者使用润肤剂，并根据毒性分级进行必要的减量处理。
关键相关概念
- FGFR3融合： 晚期尿路上皮癌中约 15%-20% 携带此变异，是厄达替尼的首选获益人群。
- 高磷血症： FGFR 抑制剂的类效应副反应，临床上作为有效靶向抑制的药理指标。
- 中心性浆液性脉络膜视网膜病变 (CSR)： 厄达替尼特有的眼科副作用，需多学科联合管理。
- THOR试验： 证实厄达替尼优于传统化疗的关键性 3 期临床研究。
学术参考文献与权威点评
[1] Loriot Y, et al. (2019). Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该研究奠定了厄达替尼在 FGFR 突变尿路上皮癌中的一线后靶向治疗地位，开启了该领域的精准时代。
[2] Loriot Y, et al. (2023). Erdafitinib or Chemotherapy in Metastatic Urothelial Cancer. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[学术点评]：THOR 研究的 OS 数据确立了厄达替尼相较于传统化疗的生存优势，进一步巩固了其标准治疗地位。