Rogaratinib
罗加拉替尼 (Rogaratinib)，研发代码为 BAY 1163877，是由拜耳 (Bayer) 开发的一种口服、强效且具有高度选择性的 泛FGFR抑制剂。该药物能够同时靶向抑制 FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR4 的激酶活性。与多数仅关注基因突变或融合的 FGFR 抑制剂不同，罗加拉替尼在临床开发中尝试以 FGFR mRNA 的高表达作为筛选获益人群的生物标志物。尽管在关键性 FORT-1 研究中未能显著优于化疗，但其在特定 尿路上皮癌 及 非小细胞肺癌 亚群中展现的分子活性，为理解 FGFR 通路的复杂调控提供了重要数据。
分子机制：全谱 FGFR 激酶阻断
罗加拉替尼通过独特的化学结构实现了对 FGFR 家族受体的高效覆盖，其药理学特性体现在：
- 泛 FGFR 激酶抑制： 罗加拉替尼是一种 ATP竞争性抑制剂，能够抑制所有四种 FGFR 亚型的磷酸化过程。这使其在应对由不同亚型驱动的肿瘤（如 FGFR3 突变的尿路上皮癌或 FGFR1 扩增的肺鳞癌）时具有广谱活性。
- 抑制下游信号瀑布： 通过截断 FGFR 信号，该药物能有效下调 RAS/MAPK、PI3K/AKT 和 PLCγ 等关键促增殖和抗凋亡通路。
- mRNA 筛选策略： 罗加拉替尼的研究者认为，FGFR 基因的 mRNA过表达 比单纯的基因突变更能反映肿瘤对 FGFR 通路的依赖性（癌基因成瘾），这一理念在早期试验中显示出筛选高缓解人群的潜力。
核心临床研究与获益矩阵
| 研究名称 | 人群/选择标准 | 关键客观缓解与结局 |
|---|---|---|
| Phase I (Expansion) | FGFR mRNA 高表达的多种实体瘤。 | 在 尿路上皮癌 中观察到显著 ORR；安全性初步确立。 |
| FORT-1 (Phase II/III) | FGFR1-3 mRNA 高表达的经治晚期尿路上皮癌。 | 对比化疗组：ORR 与化疗相当 (19.5% vs 19.3%)，未达到优效终点。 |
| SCLC 队列 | FGFR1 扩增或 mRNA 高表达的肺癌。 | 在特定分子亚型中观察到疾病稳定，探索了对小细胞癌的治疗潜力。 |
诊疗策略：标志物争议与临床定位
罗加拉替尼的开发过程为 FGFR 靶向药物的 精准分型 提供了宝贵教训：
- 标志物选择挑战： FORT-1 研究的结果提示，单纯依赖 mRNA 原位杂交 (ISH) 可能不足以锁定对 FGFR 抑制剂最敏感的人群，基因突变（如 FGFR3 突变）仍是更可靠的预测因子。
- 类效应毒性管理： 与其他泛 FGFR 抑制剂一致，高磷血症 是最常见的副作用。临床需通过低磷饮食和磷酸盐结合剂进行干预。
- 免疫联合探索： 目前研究正在探讨罗加拉替尼联合 PD-L1抑制剂（如阿替利珠单抗）在尿路上皮癌中的协同作用，旨在通过调节肿瘤免疫微环境克服单药治疗的局限。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Schuler M, et al. (2019). Rogaratinib in patients with advanced solid tumors: Results of a Phase I study. Journal of Clinical Oncology.
[权威点评]：该早期研究首次展示了罗加拉替尼基于 mRNA 表达进行人群筛选的可行性，并在尿路上皮癌中观察到了令人鼓舞的抗肿瘤活性。
[2] Sternberg CN, et al. (2023). Rogaratinib versus chemotherapy in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (FORT-1). The Lancet Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：虽然 FORT-1 未能达到优效终点，但它为 FGFR 抑制剂的生物标志物开发路径提供了极其重要的反思和指导。