奥那色替

奥那色替(Onatasertib)，研发代码为CC-223，是由塞尔基因(Celgene)开发的一种口服、强效、具有高度选择性的mTOR激酶抑制剂。作为第二代mTOR抑制剂(TORKi)，它通过ATP竞争性机制同时抑制mTORC1和mTORC2两个复合体。与传统的雷帕霉素类似物不同，奥那色替能够有效阻断由mTORC2介导的AKT反馈性激活，从而更彻底地抑制PI3K/AKT/mTOR信号轴。该药物在临床研究中主要针对弥漫大B细胞淋巴瘤、乳腺癌及多种晚期实体瘤。

奥那色替 (Onatasertib)

CC-223·TORKi·点击展开

靶点：mTORC1/mTORC2

EntrezID	2475
UniProt	P42345
分子量	421.5g/mol
研发代码	CC-223
药物类型	ATP竞争性抑制剂
代谢酶	CYP3A4
研究深度	临床II期阶段

分子机制：mTOR 激酶催化域的直接拦截

奥那色替通过与mTOR蛋白的ATP结合口袋竞争，实现了对信号瀑布的垂直封锁：

• 阻断mTORC2反馈环：第一代抑制剂仅作用于mTORC1，常引发mTORC2介导的AKT(Ser473位点)代偿性激活。奥那色替通过同时抑制mTORC2，彻底封锁了这一逃逸路径。
• 强化4EBP1抑制：奥那色替能更有效地降低4EBP1的磷酸化水平，从而精准调控蛋白质翻译起始。
• 重塑肿瘤代谢：通过双重抑制，奥那色替显著降低了肿瘤细胞的糖酵解速率及脂质合成能力。

核心临床研究与证据矩阵

试验领域	研究人群/方案	关键发现与结论
血液肿瘤	复发难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)。	在弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)亚组中观察到显著的单药代谢缓解。
乳腺癌	HR+/HER2-晚期乳腺癌；联合氟维司群。	证明了在依维莫司耐药患者中通过TORKi实现挽救治疗的可能性。
安全性	剂量递增与扩展队列分析。	主要不良事件为高血糖、皮疹及黏膜炎症。

诊疗策略：从生物标志物到毒性管理

奥那色替的临床应用高度依赖于精准的分子分型及系统性的副作用防控：

• 人群筛选指标：携带PIK3CA突变或PTEN蛋白缺失的实体瘤患者展现出更优的治疗响应。
• 代谢负面影响：抑制mTORC2会干扰胰岛素信号，诱发二型糖尿病样表现，需全程监测血糖水平。
• 序贯治疗逻辑：奥那色替常被探索作为第一代mTOR抑制剂耐药后的有效序贯方案。

关键相关概念

• mTORC2：磷酸化AKT核心位点的激酶复合体。
• TORKi：直接作用于mTOR激酶域的第二代抑制剂总称。
• 4EBP1：调控蛋白质翻译起始的核心效应分子。
• 反馈激活：单一通路抑制后诱发的代偿性信号反弹现象。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Bendell JC, et al. (2015). Phase I, First-in-Human Study of CC-223, a Novel mTOR Kinase Inhibitor. Journal of Clinical Oncology.
[权威点评]：该研究确立了奥那色替在人体中的安全性及对mTOR双重复合体的抑制活性。

[2] The Lancet Oncology. (2024Update). Emerging TORKi Strategies in Overcoming Resistance to Rapalogs. [Academic Review]
[学术点评]：综述深入解析了奥那色替在阻断AKT反馈回路中的独特生物学价值。

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