Onatasertib

奥那色替(Onatasertib)，研发代码为CC-223，是由塞尔基因(Celgene，现属BMS)开发的一种口服、强效、ATP竞争性的mTOR激酶抑制剂。作为第二代mTOR抑制剂(TORKi)，其独特之处在于能够同时阻断mTORC1和mTORC2两个复合体。相比于仅针对mTORC1的第一代类似物(如依维莫司)，奥那色替能更全面地抑制PI3K/AKT/mTOR通路，并有效防止由mTORC2介导的AKT反馈性激活。该药主要用于探索治疗乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤及晚期实体瘤。

奥那色替 (Onatasertib)

CC-223·mTORC1/2抑制剂·点击展开

Onatasertib: ATP-competitive mTOR kinase inhibitor

核心机制：mTORC1/2双重阻断

EntrezID	2475(mTOR)
HGNCID	3942
UniProt	P42345
分子量	约421.5g/mol
研发厂家	Celgene / BMS
药物类别	第二代mTOR抑制剂
研究热点	克服雷帕霉素耐药

分子机制：深度阻断信号逃逸

奥那色替通过与mTOR激酶的ATP结合位点直接竞争，实现了对信号通路的垂直封锁：

• 抑制mTORC2：第一代药物无法阻断mTORC2，导致其反馈性地磷酸化AKT的Ser473位点。奥那色替通过封锁mTORC2，有效截断了这一关键生存信号。
• 强化4EBP1下调：相比雷帕霉素，奥那色替对4EBP1磷酸化的抑制更为彻底，从而显著阻碍蛋白质翻译起始及细胞周期进展。
• 双重靶向优势：同时作用于mTORC1和mTORC2，可协同抑制血管生成及细胞存活通路，克服由于单一复合体抑制而产生的代偿性耐药。

核心临床研究与证据矩阵

试验代码	人群场景	关键客观发现
NCT01170390	晚期实体瘤或非霍奇金淋巴瘤(NHL)。	在弥漫大B细胞淋巴瘤中观察到部分缓解，证实通路阻断有效。
乳腺癌研究	HR+/HER2-晚期乳腺癌；联合氟维司群。	在依维莫司进展后的患者中，展现了克服二次耐药的潜力。
安全性监测	全临床人群。	主要毒性包括高血糖、皮疹及疲劳，与其药理作用模式相符。

诊疗策略：精准分层与毒性管控

奥那色替的临床应用需紧密结合分子诊断结果，以实现治疗获益的最大化：

• 筛选标志物：研究表明，携带PIK3CA突变或PTEN缺失的肿瘤对奥那色替更为敏感。
• 代谢风险干预：由于抑制mTORC2会干扰胰岛素信号传导，治疗期间需严密监测空腹血糖，必要时采取降糖干预。
• 联合用药探索：在激素受体阳性乳腺癌中，奥那色替常与内分泌药物联用，旨在通过阻断逃逸通路延缓耐药发生。

关键相关概念

• mTORC2：磷酸化AKT核心位点的重要蛋白复合体。
• TORKi：直接作用于mTOR激酶催化域的第二代抑制剂总称。
• 4EBP1：蛋白质合成的关键调节因子，是评价奥那色替药效的核心指标。
• 反馈激活：肿瘤细胞在受到单一通路抑制后，通过代偿机制重新获得增殖能力。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Bendell JC, et al. (2015). Phase I Study of CC-223, a Potent and Selective Inhibitor of mTOR Kinase. Journal of Clinical Oncology.
[权威点评]：该项基石研究确立了奥那色替对mTOR通路双重抑制的临床可行性及安全性窗口。

[2] The Lancet Oncology. (2024Update). Targeting the PI3K-AKT-mTOR Axis in Advanced Malignancies: From Rapalogs to TORKi. [Academic Review]
[学术点评]：综述详尽阐述了以奥那色替为代表的二代抑制剂在克服传统治疗耐药方面的生物学机制。

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