BRAFi
BRAF 抑制剂 (BRAF Inhibitors, BRAFi) 是一类特异性靶向 BRAF 激酶（特别是 V600E 突变体）的小分子药物。作为 ATP 竞争性抑制剂，它们能锁定 BRAF 激酶的活性构象，切断向下游 MEK/ERK 的信号传导。尽管第一代 BRAFi（如 维罗非尼）在黑色素瘤中取得了显著疗效，但其独特的“矛盾激活”效应（即在 RAS 突变或野生型细胞中反而激活 MAPK 通路）导致了继发性皮肤癌和耐药。目前的临床标准已全面转向与 MEK 抑制剂 的 垂直阻断 联合方案，且新一代 Pan-RAF 抑制剂 正在拓展其对非 V600E 突变（Class II/III）的治疗边界。
分子药理：单体抑制与二聚体悖论
BRAF 抑制剂的药理学不仅在于它“抑制了什么”，更在于它“激活了什么”，这是理解该类药物临床策略的关键：
- 对 BRAF V600E 的抑制： V600E 突变使 BRAF 能够以单体形式持续激活。BRAFi 能高效结合并抑制这种单体，导致 ERK 磷酸化水平迅速下降，诱导肿瘤细胞凋亡。
- 矛盾激活 (Paradoxical Activation)： 在 BRAF 野生型或 RAS 突变的细胞中，当 BRAFi 结合一个 RAF 分子后，会诱导其构象改变，促进其与另一个 RAF 分子（通常是 CRAF）形成二聚体。这种二聚体具有超强的激酶活性，反而导致下游 ERK 信号增强。
- 临床后果： 这种矛盾激活是单药治疗患者出现皮肤棘皮瘤、鳞状细胞癌的主要原因，也是促使临床确立“BRAFi + MEKi”联合用药标准的根本动力（MEKi 可阻断这种异常激活的下游信号）。
药物代际与临床定位
| 代次/类型 | 代表药物 | 当前临床地位 |
|---|---|---|
| 第一代 (Type I) | 维罗非尼 (Vemurafenib) 达拉非尼 (Dabrafenib) |
必须联合 MEK 抑制剂 (如曲美替尼) 使用，以减少皮肤毒性并延缓耐药。 |
| 第二代 (Type I.5) | 恩考非尼 (Encorafenib) | 解离半衰期极长 (30h vs 数小时)，药效更持久。联合方案 (BEACON) 是 BRAF+ 肠癌的标准。 |
| 泛 RAF / Type II | Belvarafenib Tovorafenib |
攻克 Class II/III (非 V600) 突变及融合突变；克服二聚体介导的耐药。 |
癌种特异性策略
- 黑色素瘤 (Melanoma)： 双靶联合（如达拉非尼 + 曲美替尼）是一线标准。对于高肿瘤负荷患者，其起效速度优于免疫治疗。
- 结直肠癌 (CRC)： 单药 BRAFi 无效（因 EGFR 反馈 激活）。必须采用三联（恩考非尼 + 比尼替尼 + 西妥昔单抗）或双联方案。
- 非小细胞肺癌 (NSCLC)： 达拉非尼 + 曲美替尼获批用于 V600E 突变。新一代泛 RAF 抑制剂正在探索用于非 V600 突变患者。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review & Verified]
[1] Chapman PB, et al. (2011). Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation. The New England Journal of Medicine. 364(26):2507-2516.
[历史性文献]：首次证明了 BRAF 抑制剂单药在晚期黑色素瘤中能显著延长生存期，开启了精准治疗时代。
[2] Hatzivassiliou G, et al. (2010). RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth. Nature. 464:431–435.
[机制解析]：揭示了 BRAF 抑制剂导致“矛盾激活”的分子机制，解释了继发性皮肤癌的成因，为联合用药提供了理论基础。
[3] Yao Z, et al. (2019). Tumours with class 3 BRAF mutants are sensitive to the inhibition of activated RAS. Nature. 572:410–413.
[新分类]：系统定义了 BRAF 突变的 Class I/II/III 分类，指导了针对非 V600 突变的新一代 RAF 抑制剂开发。