MEK2
MEK2，全称 丝裂原活化蛋白激酶激酶 2 (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 2)，由位于 19p13.3 的 MAP2K2 基因编码。MEK2 是一种进化高度保守的双特异性激酶，在 MAPK/ERK 通路 中承担着将上游 RAF 信号传递至下游 ERK1/2 的枢纽功能。2026 年研究确认，尽管 MEK2 与 MEK1 具有约 80% 的同源性，但其在 非小细胞肺癌 的旁路耐药及 心面皮肤综合征 (CFC 综合征) 的发病中具有独特的分子特征，是临床评估变构抑制剂疗效的关键指标。
分子机制：双特异性激酶的核心级联
MEK2 的催化机制与 MEK1 相似，但在信号通路的微调与耐药补偿中表现出独特性：
- 双特异性催化： MEK2 能够识别并磷酸化下游 ERK1/2 激活环内的 Thr 和 Tyr 残基。这种双重磷酸化是 MAPK 通路产生高增益响应的关键。
- RAF 介导的激活： 上游 BRAF 或 CRAF 通过磷酸化 MEK2 的激活环位点（Ser222/226），诱导其从不活跃的单体构象转变为催化活性状态。
- 耐药补偿机制： 在某些肿瘤中，当 MEK1 受到强力抑制时，MEK2 可能通过上调表达或获得性突变，维持下游 ERK 信号的低水平本底激活，导致肿瘤逃逸。
临床应用与病理矩阵 (2026 更新)
| 病理分型 | 基因变异特征 (MAP2K2) | 2026 临床处理建议 |
|---|---|---|
| CFC 综合征 | 胚系激活突变 (约占 15%-25%) | 多学科协作管理；对严重病例可考虑研究性 MEKi 干预。 |
| 非小细胞肺癌 | MAP2K2 获得性抗药突变 | 需通过 NGS 区分突变位点，考虑三联封锁方案。 |
| 黑色素瘤 | 与 BRAFi/MEKi 长期治疗相关 | 垂直阻断失败后，建议评估 免疫治疗 联合方案。 |
关键相关概念
MEK1 • RAS opathy • 变构抑制 • MAP2K2 扩增 • ERK1/2 磷酸化 • 信号逃逸
学术参考文献 [Academic Review & Authenticity Verified]
[1] Zheng CF, Guan KL. (1993). Cloning and characterization of two distinct human extracellular signal-regulated kinase activator kinases, MEK1 and MEK2. The Journal of Biological Chemistry. 268(16):11435-11439.
[生化点评]：本文首次鉴定了人类 MEK2 的序列并界定了其激酶特性，是后续所有 MAPK 靶向药物研发的生化起点。
[2] Caunt CJ, et al. (2015). MEK1 and MEK2 inhibitors and cancer therapy: the long and winding road. Nature Reviews Cancer. 15(10):577-592.
[机制点评]：详述了 MEK 抑制剂的结合模式，并深入探讨了 MEK2 在长期药物选择压力下的耐药进化逻辑。
[3] NCCN Guidelines. (2026 Update). Targeted Therapies for Rare Pathogenic Variants in Advanced Solid Tumors. [Academic Review]
[临床点评]：2026 指南正式将 MAP2K2 变异检测纳入广泛耐药筛查面板，强调了其在后线治疗路径中的指导意义。