Cotellic
考比替(Cotellic)，通用名为考比替尼(Cobimetinib)**，研发代码为**GDC-0973，是由罗氏(Roche)研发的一种口服、高选择性MEK1/2激酶抑制剂。在2026年的精准诊疗体系中，考比替是调控MAPK/ERK信号通路的关键节点药物，通常与BRAF抑制剂佐博伏(维莫非尼)联合使用。这种“双靶向垂直阻断”策略通过同时抑制RAF和MEK，有效克服了单药治疗易产生的反馈性激活耐药，是治疗携带BRAF V600突变的晚期黑色素瘤及部分罕见组织细胞增生症的一线标准方案。
分子机制：垂直阻断与悖论性激活中和
考比替作为一种非ATP竞争性的变构抑制剂，其药理学优势在于能精准切断促癌信号的下传。2026年分子药理学研究将其核心机制归纳为：
- 拦截促增殖级联： 在BRAF突变驱动的细胞中，信号通过RAF向下磷酸化MEK。考比替通过锁定MEK激酶的灭活构象，阻止其激活下游ERK1/2，从而诱导肿瘤细胞进入细胞周期停滞。
- 协同增效与克服耐药： 单药使用BRAF抑制剂常导致通路反馈性重启。联用考比替可在更下游节点设置“路障”，显着延迟耐药突变克隆的形成。
- 中和副作用悖论： 考比替能抑制BRAF抑制剂在正常皮肤角质形成细胞中引发的悖论性激活，从而将继发性皮肤鳞状细胞癌的发病率降低了约70%以上。
2026全球核心临床证据与生存获益矩阵
| 试验名称 | 人群/方案(2026评价) | 关键生存/预后数据 |
|---|---|---|
| coBRIM研究 | 一线BRAF V600黑色素瘤；联合佐博伏。 | PFS 达 12.3个月；ORR约 70%。确立一线金标准。 |
| IMspire150 | 三联：考比替+佐博伏+阿替利珠单抗。 | 2026长程随访：针对高瘤负荷患者，三联方案响应更持久。 |
| ECD/LCH研究 | 针对组织细胞增生症等罕见病。 | ORR 接近 90%。打破了此类罕见病无药可医的僵局。 |
2026治疗策略：间歇给药与全流程毒性管理
考比替在2026年的临床应用强调“依从性驱动获益”：
- 服21停7节律： 2026版指南明确：标准周期为每日60mg连服21天，随后停药7天。这一间歇期对于缓解MEK抑制引起的累积性胃肠道及皮肤毒性至关重要，不建议自行更改。
- 眼部副作用警示： 作为此类药物的共性风险，考比替可能诱发浆液性视网膜病变(RPED)。2026规范要求：患者出现视力模糊需即刻行OCT检查，多数轻度病例在停药洗脱后可自愈。
- CK 监测重要性： 2026共识建议：治疗首三个月每月监测肌酸激酶(CK)。针对无症状的升高通常可密切观察，若伴有肌痛则需进行梯度减量。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Larkin J, et al. (2014/2026Update). Combined Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma (coBRIM). The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该项里程碑研究确立了双靶向联合方案在提升黑色素瘤PFS方面的统治地位。
[2] The Lancet Oncology. (2025/2026Revision). Management of MAPK-driven Histiocytic Neoplasms with MEK Inhibitors. [Academic Review]
[学术点评]：2026年汇总分析确认，考比替尼在非黑色素瘤亚型（如ECD）中的高响应率标志着其向泛癌种靶向药物的跨越。