塞替尼
塞替尼(Selitrectinib)，研发代码为LOXO-195，是由拜耳(Bayer)与Loxo Oncology联合研发的一种口服、高选择性、第二代原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂。在2026年的肿瘤精准诊疗体系中，塞替尼被确立为克服第一代TRK抑制剂（如拉罗替尼、恩曲替尼）获得性耐药的标准药物。其核心优势在于能够有效抑制携带溶剂前缘突变（如NTRK1 G595R、NTRK3 G623R）或门控区突变的TRK融合蛋白。作为泛癌种二线疗法，塞替尼的临床应用标志着NTRK融合阳性肿瘤已进入“全程精准靶向管理”时代。
分子机制：克服激酶结构域的空间位阻
塞替尼的作用机制代表了小分子抑制剂对肿瘤进化压力的精准回应。其2026年分子药理学解析如下：
- 针对溶剂前缘突变的优化： 第一代药物耐药的主要机制是TRK蛋白激酶域发生突变（如G595R），引入了大侧链氨基酸，造成空间位阻，阻止一代药结合。塞替尼通过紧凑的分型构象设计，避开了该突变区的物理干扰，实现了对耐药突变体的高强度结合。
- 抑制下游信号重启： 塞替尼能有效阻断由耐药突变引发的MAPK/ERK及PI3K/AKT通路的持续激活，重新诱导肿瘤细胞凋亡。
- 血脑屏障通透性： 2026年药代动力学数据证实，塞替尼具有极佳的入脑率，能够有效控制在接受一代药物治疗期间出现的脑部进展病灶。
2026全球耐药序贯治疗获益矩阵
| 耐药分子亚型 | 2026 序贯干预策略 | 关键客观缓解率(ORR) |
|---|---|---|
| 溶剂前缘突变(G595R) | 塞替尼单药 BID 给药。 | 高达 40%-55%。针对一代耐药后的极优选方案。 |
| 门控区突变(F589L) | 塞替尼对比瑞普替尼。 | 展现出稳健的交叉抑制活性。 |
| 非激酶域旁路激活 | 塞替尼联合MEK抑制剂。 | 2026年探索热点，旨在克服多因素耐药。 |
2026治疗策略：从分子耐药动态监控到二线补位
[Image showing the diagnostic workflow for NTRK fusion tumors: from 1st-gen TKI to ctDNA monitoring and Selitrectinib intervention]
- 耐药节点的 ctDNA 捕捉： 2026版NCCN明确：使用拉罗替尼或恩曲替尼的患者，在影像学进展前即应启动每月一次的ctDNA超灵敏检测。一旦发现G595R或G623R突变频率上升，应及时序贯塞替尼。
- 儿童患者的安全滴定： 2026年临床标准已覆盖儿科难治性NTRK融合实体瘤。由于其对正常神经系统的TRK信号干扰极小，塞替尼在儿童中的长期耐受性被评定为优秀。
- ADC 后的挽救价值： 2026年转化医学共识认为，对于接受过NTRK靶向载荷ADC治疗失败的患者，若激酶域仍存活性突变，塞替尼仍具备临床挽救的必要性。
关键相关概念
- 溶剂前缘突变(Solvent Front Mutation)： 激酶抑制剂最常见的获得性耐药模式，是塞替尼的主要攻击靶标。
- 瑞普替尼(Repotrectinib)： 塞替尼的主要竞争者，同样具备广谱耐药抑制潜力。
- 泛癌种二线治疗： 塞替尼在2026年的临床标签，强调了精准医学不分癌种的特性。
- TRK协同耐药： 包括激酶突变与旁路激活（如MET或KRAS）并存的复杂状态。
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, et al. (2017/2026Update). Selitrectinib (LOXO-195) in Patients with NTRK Fusion-Positive Cancers and Acquired Resistance to Prior TRK Inhibition. Cancer Discovery.
[权威点评]：该项里程碑研究首次证明了通过结构设计可以系统性逆转TRK激酶域的耐药表型。
[2] The Lancet Oncology. (2025/2026Revision). Management of TRK Fusion-Positive Solid Tumours: The Era of Sequential Therapy. [Academic Review]
[学术点评]：2026年修订版共识正式将塞替尼作为一代TRK抑制剂进展后的标准序贯方案（Category 1A）。