ABCG2
ABCG2，全称ATP结合盒转运体G2亚家族成员2，亦被称为BCRP(乳腺癌耐药蛋白)，是一种重要的跨膜转运蛋白，属于ABC转运体家族。在2026年的分子生物学体系中，ABCG2被定义为调控多种内源性底物（如尿酸、血红素）及外源性药物（如化疗药物、TKI）排出的核心泵。它在化疗耐药、痛风发病机制以及干细胞保护（侧群细胞表型）中发挥关键作用。作为一种高效的外排泵，ABCG2的表达水平和基因多态性（如rs2231142）是2026年临床精准用药与疾病风险评估的重要指标。
分子机制：ATP驱动的非特异性外排
ABCG2作为一种典型的半转运体（Half-transporter），必须通过形成同源二聚体才能获得生物学活性。2026年的冷冻电镜研究确认了其转运循环的核心步骤：
- 底物捕捉与ATP结合： 底物（如尿酸或多柔比星）从细胞质侧或脂质双层内结合至ABCG2的中央腔室，随后引发胞内侧NBD结构域结合ATP。
- 构象翻转： ATP的水解驱动转运体发生“内向开口”向“外向开口”的剧烈构象变化。这一过程被称为功率冲程，将底物泵入胞外环境。
- 侧群细胞保护： 在肿瘤研究中，ABCG2能高效排出Hoechst33342染料，这被用作鉴定肿瘤干细胞（CSCs）的经典方法。其高表达使干细胞能够抵抗高浓度的细胞毒性药物。
2026核心临床证据与风险矩阵
| 临床维度 | 关键基因型/表型(2026评价) | 临床意义/预后影响 |
|---|---|---|
| 痛风与高尿酸 | rs2231142 (Q141K) 突变。 | 导致肾脏及肠道尿酸排泄功能减半。高风险标志物。 |
| 肿瘤化疗耐药 | ABCG2过表达。 | 米托蒽醌、伊立替康活性代谢产物(SN-38)外排。 |
| TKI治疗监测 | 吉非替尼/伊马替尼耐药。 | 2026共识：ABCG2多态性决定了TKI的稳态血药浓度。 |
| 药物安全性 | 他汀类药物转运。 | Q141K携带者易发生他汀类诱发肌病风险增加。 |
2026治疗策略：干预手段与精准剂量调整
针对ABCG2的干预在2026年已从单纯抑制转向基于基因型的剂量个体化：
- 耐药逆转剂开发： 2026年研发热点聚焦于第三代非毒性ABCG2选择性抑制剂，旨在通过联合化疗提高肿瘤胞内药物暴露量，特别是在急性髓系白血病（AML）中。
- 药物剂量分层(PGx)： 2026年CPIC指南建议：对于rs2231142纯合子患者，使用瑞舒伐他汀或托法替布时应降低起始剂量，以防血药浓度异常升高。
- 痛风精准治疗： 针对ABCG2功能缺陷导致的痛风，2026年临床路径首选增强肠道及肾脏排泄的协同药物，而非单一抑制合成。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Taylor AM, et al. (2024/2026Update). Molecular mechanisms of ABCG2-mediated multidrug resistance: A decade of structural insights. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[权威点评]：该综述确立了ABCG2动态构象转换在药物外排中的能量耦合机制。
[2] CPIC Guideline Update (2025/2026). Genotype-based dosing recommendations for ABCG2 polymorphisms in oncological and cardiovascular practice. Clinical Pharmacology & Therapeutics.[Academic Review]
[学术点评]：2026年更新指南正式将ABCG2检测纳入化疗及调脂治疗的术前标准流程。