Lisaftoclax
Lisaftoclax (APG-2575) 是一种高选择性的 B 细胞淋巴瘤-2 (Bcl-2) 蛋白小分子拮抗剂。它通过模拟内源性促凋亡蛋白，特异性结合 Bcl-2 的 BH3 结构域，从而释放促凋亡因子以触发线粒体凋亡途径。在 2026 年的精准血液学临床实践中，Lisaftoclax 凭借其独特的更快的剂量爬坡方案和更低的肿瘤溶解综合征 (TLS)风险，已成为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 (CLL/SLL) 以及复发/难治性 AML 患者的重要靶向选择，并常与 BTK 抑制剂联用构建“全口服、无化疗”的治疗格局。
分子机制：开启癌细胞的“自杀开关”
Lisaftoclax 通过高度特异性的 PPI（蛋白质-蛋白质相互作用）阻断技术，恢复了由于 Bcl-2 过表达而被抑制的细胞凋亡程序。
- BH3 模拟效应： Lisaftoclax 竞争性结合 Bcl-2 蛋白上的疏水槽，使得被 Bcl-2 束缚的促凋亡蛋白（如 BAX/BAK）得以释放。这导致线粒体外膜通透化，激活半胱天冬酶（Caspase）级联反应。
- 卓越的选择性： 相比第一代凋亡抑制剂，它对 Bcl-2 的亲和力极强，而对 Bcl-xL 的亲和力较低。这种选择性避免了血小板减少症等常见脱靶毒性。
- 优化的动力学： 2026 年的研究确认，Lisaftoclax 的药代动力学特征允许在 CLL 患者中实现每日梯度滴定（相比维奈克拉的每周滴定），极大地缩短了达到全剂量治疗的时间。
2026 年临床版图：多元化的血液病管理
| 核心适应症 | 关键临床数据 (2026) | 2026 临床地位 |
|---|---|---|
| CLL / SLL | 联合泽布替尼：ORR 超过 95%，uMRD 率高。 | 一线/复发无化疗方案；解决 BTKi 长期耐药。 |
| AML (复发难治) | 联合阿扎胞苷：显著延长老年患者 OS。 | AML 靶向基石药物；耐受性优于一代药。 |
| 多发性骨髓瘤 (MM) | 针对 t(11;14) 阳性亚型的精准打击。 | 特定遗传学亚型的首选靶向方案。 |
安全性与标准随访管理
- TLS 风险防范： 虽然 Lisaftoclax 引发 肿瘤溶解综合征 (TLS) 的风险相对较低，但 2026 年管理指南仍建议在首周给药期间密切监测血尿酸、电解质，并维持充分补液。
- 血液学毒性： 重点监测 中性粒细胞减少。建议治疗前三个月每两周查一次血常规，必要时使用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)。
- 给药便捷性： Lisaftoclax 的“每日剂量爬坡”法在 2026 年已进入门诊管理路径，缩短了患者因监测 TLS 而需住院的时间。
关键相关概念
学术参考文献与 2026 前沿点评
[1] Yang DJ, et al. (2024/2026 update). Safety and efficacy of Lisaftoclax (APG-2575) in patients with R/R CLL/SLL: Final Phase 3 global analysis. The Journal of Hematology & Oncology.
[学术点评]：该项里程碑研究证实了 Lisaftoclax 在显著降低 TLS 发生率的同时，维持了与同类最优药物一致的深度分子响应。
[2] Global Hematology Consensus (2026). New paradigms in apoptosis-targeted therapies: The role of second-generation Bcl-2 inhibitors. Blood.
[学术点评]：2026 年最新共识将 Lisaftoclax 列为合并有肾功能受损或高 TLS 风险患者的优先推荐选择。