Pelcitoclax
Pelcitoclax (APG-1252) 是一种口服或静脉输注的高效 Bcl-2/Bcl-xL 双靶点抑制剂。作为细胞凋亡路径的重要创新，它通过阻断抗凋亡蛋白 Bcl-2 和 Bcl-xL 与促凋亡蛋白的结合，重新激活肿瘤细胞的自杀程序。在 2026 年的临床版图中，Pelcitoclax 凭借其在 小细胞肺癌 (SCLC) 及 耐药性实体瘤（如 EGFR-TKI 耐药的 NSCLC）中的显著增效作用，已成为凋亡领域针对实体瘤联合治疗的核心探索药物，解决了长期以来 Bcl-xL 抑制剂因循环血小板毒性而受限的临床难题。
分子机制：凋亡平衡的精准调控
Pelcitoclax 的设计重点在于如何实现靶向 Bcl-xL 的抗肿瘤效力，同时避免对血小板的“误伤”。
- 双重抑制逻辑： 许多实体瘤（尤其是小细胞肺癌）同时依赖 Bcl-2 和 Bcl-xL 来逃避凋亡。Pelcitoclax 能够同时占据这两个蛋白的结合口袋，彻底释放促凋亡因子（如 BIM），诱导线粒体外膜通透化（MOMP）。
- 优化药代特性： Pelcitoclax 具有较高的血浆蛋白结合率，其分子设计使其在肿瘤组织中的累积浓度远高于循环血液。这种分布差异保证了其对肿瘤细胞 Bcl-xL 的持续抑制，而对循环中血小板（对 Bcl-xL 极其敏感）的影响处于临床可控范围。
- 协同增效机制： 2026 年的研究证实，Pelcitoclax 能逆转由 Bcl-xL 过表达介导的 化疗耐药。当它与常规铂类化疗或靶向药联用时，能够显著降低肿瘤细胞的凋亡阈值。
2026 年临床版图：攻克难治性实体瘤
| 临床适应症 | 研究依据与指标 | 2026 临床定位 |
|---|---|---|
| 小细胞肺癌 (SCLC) | 作为二线或三线疗法，展现了单药缓解活性。 | 针对 Bcl-2 高表达 患者的精准选择。 |
| NSCLC (EGFR 耐药) | 联合伏美替尼或奥希替尼。 | 克服三代 TKI 耐药的凋亡联合策略。 |
| 乳腺癌/结直肠癌 | 探索与化疗或内分泌治疗的协同。 | 扩展实体瘤凋亡诱导的新边界。 |
安全性管理：平衡血小板与疗效
- 血小板监测： 虽然 Pelcitoclax 显著降低了毒性，但在给药初期仍可能观察到 过一性血小板下降。2026 年标准临床路径要求：每周给药前必须检查血小板计数，并根据最低点进行剂量调整。
- 胃肠道反应： 常见不良反应包括轻度恶心和乏力。通过预防性用药和给药速度管理，绝大多数患者可耐受长期治疗。
- 肿瘤溶解综合征 (TLS)： 尽管在实体瘤中发生率远低于血液瘤，但在高负荷 SCLC 患者中仍需警惕。
关键相关概念
学术参考文献与 2026 前沿点评
[1] Ascentage Pharma (2024/2026). Pelcitoclax (APG-1252) in combination with osimertinib in EGFR-mutant NSCLC: A Phase Ib/II study. ASCO 2026 Annual Meeting.
[学术点评]：该研究证实了 Pelcitoclax 能够通过促进 EGFR 抑制后的促凋亡信号，延长三代 TKI 的耐药产生时间。
[2] Yang DJ, et al. (2025). Targeting Bcl-2/Bcl-xL in solid tumors: The pharmacodynamic advantage of Pelcitoclax. Clinical Cancer Research.
[学术点评]：2026 最新评论指出，Pelcitoclax 的成功研发标志着中国在细胞凋亡 PPI 药物设计领域达到了世界领先水平。